En la actualidad, no se dispone de ningún tratamiento que cure la Enfermedad o Corea de Huntington. Sin embargo, los últimos avances en fases clínicas de varios agentes potencialmente terapéuticos ofrecen resultados prometedores para prevenir o retrasar la progresión de la enfermedad.
La enfermedad de Huntington consiste en un trastorno neurodegenerativo progresivo que cursa con movimientos involuntarios y problemas cognitivos y psiquiátricos. Los tratamientos utilizados hoy en día únicamente pueden aliviar algunos síntomas mejorando la calidad de vida de los pacientes. Solo la tetrabenazina y deutetrabenazina están aprobadas por la FDA para reducir los movimientos espasmódicos que definen la corea. Además se utilizan antipsicóticos y antidepresivos, así como tratamientos no farmacológicos como psicoterapia, fisioterapia o logoterapia para mejorar el habla, el estado de ánimo, el control motor, el equilibrio o la deglución.
La novedad de las terapias, actualmente en fase experimental, es que tienen como objetivo común disminuir el producto tóxico generado por el gen mutado que causa la enfermedad. Esto que supone una estrategia pionera en el contexto de las enfermedades neurodegenerativas.
Base genética de la enfermedad de Huntington
La enfermedad de Huntington es una afección hereditaria con un patrón autosómico dominante. La mutación causante de las manifestaciones clínicas es la expansión de un triplete polimórfico inestable (CAG) en el exón 1 del gen HTT, que se traduce en un fragmento extendido de poliglutamina en la proteína Huntingtina (HTT). Hay una relación inversa entre el número de repeticiones CAG y la edad de manifestación de la enfermedad: a mayor número de repeticiones en la secuencia del gen, más tempranos y severos son los síntomas motores, cognitivos y psiquiátricos.
Dependiendo del número de repeticiones CAG los alelos se clasifican en las siguientes categorías (ACMG Standards and Guidelines, Genetics in Medicine, 2014; EMQN/CMGS best practice guidelines for the molecular genetic testing of HD, 2013):
- Alelos normales: contienen menos de 27 repeticiones CAG.
- Alelos normales mutables o intermedios: tienen entre 27 y 35 repeticiones. No han sido relacionados de forma convincente con el fenotipo de la enfermedad, pero presentan inestabilidad meiótica en el esperma, habiéndose descrito una expansión patológica de alelos derivados del padre en este rango de tamaño.
- Alelos con penetrancia reducida: tienen entre 36 y 39 tripletes CAG. Son alelos inestables y están asociados con el fenotipo de la enfermedad, si bien existen algunos casos raros asintomáticos en esta categoría.
- Alelos con penetrancia completa: tienen 40 o más repeticiones. El mayor número de repeticiones detectado ha sido de 250 CAG, aunque es raro encontrar más de 120 (Nance et al., 1999).
Una repetición anormal de CAG puede expandirse, contraerse o ser estable al heredarse de padres a hijos. Las pequeñas expansiones y las contracciones son comunes en la transmisión paterna y materna, pero las grandes expansiones se derivan sólo del cromosoma paterno. Debido a esta variabilidad en la transmisión de la mutación es importante disponer de métodos sensibles y específicos para la detección y cuantificación de estas expansiones, como son la TP PCR (Triplet-repeat primed PCR) y la técnica de Southern blot. Estas pruebas son solicitadas por el neurólogo o por el genetista clínico para la confirmación del diagnóstico clínico, para un test predictivo o presintomático y como test prenatal y preimplantacional.
De la patogenia al diseño de terapias génicas
Aunque no se conoce con exactitud el mecanismo que desencadena el proceso neurodegenerativo de la enfermedad de Huntington, sabemos que la expansión de poliglutamina conduce a una alteración del plegamiento y de otras modificaciones post-traduccionales de la proteína HTT y a acumulaciones nucleares de fragmentos de la proteína mutada mHTT (Zheng and Diamond, 2012). Estudios recientes han profundizado sobre las propiedades tóxicas de los fragmentos de mHTT y se piensa que interfieren en múltiples vías de señalización celular, llevando muchas veces a la muerte celular (Caron et al., 2018).
Los avances en el conocimiento de las bases moleculares de la enfermedad han hecho que la investigación para el desarrollo de terapias se focalice en disminuir la producción de la proteína Huntingtina utilizando principalmente tecnologías de silenciamiento de genes. Ya en modelos animales de la enfermedad se ha observado que la inhibición de la proteína mHTT puede mejorar los síntomas neurológicos y motores (Estrada-Sánchez, A.M. et al., 2015; Wang, N. et al., 2014; Kordasiewicz et al., 2012).
Como la diferencia entre el gen normal y el mutado de todos los pacientes sólo está en el número de tripletes CAG, encontrar la manera de disminuir la expresión del gen mutado sin alterar el normal no es una tarea fácil. Además se sabe que la proteína HTT está muy conservada en el ser humano y tiene un papel esencial en la supervivencia neuronal, en regulación transcripcional y en la función mitocondrial. Por esta razón, se han hecho aproximaciones de la terapia sobre las dos opciones posibles: inhibiendo la expresión de la proteína HTT total o inhibiendo sólo la proteína mutada mHTT.
Estrategias silenciadoras en desarrollo sobre la Enfermedad de Huntington
La compañía Ionis, que cumple con gran experiencia en el diseño de estrategias antisentido («Spinraza« para Atrofia Muscular Espinal (AME), IONIS-SOD1 y «c9« para Esclerosis Lateral Amiotrófica, IONIS-MAPT para Alzheimer…), valoró las dos opciones y finalmente desarrolló el agente IONIS-HTTRx (RG6042, Ionis/Roche), un oligonucleótido antisentido que se une al RNA mensajero tanto de HTT normal como de mHTT. La ventaja de este tratamiento es que se dirige a todos los pacientes, no sólo a los que tienen SNPs asociados a la expansión CAG. Sin embargo, habrá que comprobar que la reducción de la proteína normal no supone efectos secundarios graves.
Por el momento, los resultados de las fases I y II han mostrado una reducción significativa de la proteína mHTT en LCR y cerebro de los pacientes tratados, sin evidencia de toxicidad derivada de la dosis administrada mediante punción lumbar. Esto quiere decir que la droga está entrando en el cerebro y está activando el mecanismo celular que lleva a la degradación del mRNA, pero no se sabe todavía si tiene eficacia clínica. Por ello, el siguiente paso es la evaluación de IONIS-HTT en fase III con un mayor número de pacientes de todo el mundo. Si se demuestra que reduce significativamente algún síntoma y es totalmente seguro, podrá ser comercializado.
A diferencia de Ionis, las compañías Wave y Takeda están ensayando en fases clínicas dos oligonucleótidos antisentido que sólo silencian los transcritos de la copia mutada del gen HTT. Ya que reconocen de forma específica SNPs asociados a la expansión CAG. Estos dos candidatos (WVE-120101 y WVE-120102) podrían cubrir alrededor del 60% de los pacientes, aunque para su evaluación se necesitan varios productos en múltiples ensayos clínicos. No obstante, habrá que valorar su grado de seguridad frente a las terapias no selectivas.
Otros productos en desarrollo (uniQure y Voyager Therapeutics) se basan en moléculas de miRNA para silenciar la expresión de HTT y mHTT. Para su administración se utilizan vectores virales que se inyectan en una sola dosis en el cerebro, de forma que estos miRNAs pueden ser expresados por las células del sistema nervioso del paciente durante el resto de su vida.
Además, actualmente se están evaluando otras estrategias con el objetivo de encontrar una terapia selectiva para el gen mutado. Dos de los trabajos más recientes se publicaron en la prestigiosa revista Nature (Li et. al, 2019; Zeitler et al., 2019).
El proyecto de la compañía Sangamo, junto con la Fundación americana CHDI (Zeitler et al., 2019), se basa en el diseño de factores de transcripción que solamente reconocen la copia expandida (alelos de más de 39 repeticiones), gracias a la proximidad del promotor del gen HTTcon la zona de repeticiones CAG. Concretamente, estos factores de transcripción son del tipo “dedos de Zinc” y por su estructura se unen a tres bases de DNA. Por tanto, la combinación de varios factores da lugar al reconocimiento de una secuencia específica del gen mutado. Por el momento, se han realizado estudios preclínicos con estas proteínas reguladoras y se piensa que para el 2021 comenzarán los estudios clínicos.
Todavía tendremos que esperar unos años hasta que finalicen las evaluaciones de todos estos medicamentos potenciales, en este tipo de enfermedad neurológica como es la enfermedad de Huntington. Pero el éxito de terapias de silenciamiento en otras enfermedades neurológicas como la AME indica que las investigaciones van por buen camino y nos hace ser optimistas.
Las primeras fases clínicas arrojan resultados muy positivos de cara a la eficacia clínica y a la buena tolerancia de estos agentes. Sin duda aportan conocimiento para el desarrollo de estrategias similares en otras enfermedades neurodegenerativas como la ELA, el Alzheimer o la Ataxia espinocerebelosa tipo 1 (SCA1).
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