La mayoría de las investigaciones sobre el gen FMR1 se centran en estudiar los alelos premutados (55-200 repeticiones CGG), alelos en zona gris (45-54 CGG) o los alelos con mutación completa (>200 CGG) debido a los trastornos clínicos asociados.

Sin embargo, se sabe poco acerca de los alelos con un número de repeticiones inferior a lo detectado habitualmente en el rango normal (alrededor de 30 CGGs). Los pocos estudios publicados hasta la fecha han mostrado efectos en la expresión a nivel del RNA y algunas asociaciones fenotípicas que reflejan trastornos similares a los causados por los alelos en el rango de premutación.

El gran polimorfismo del gen FMR1

Como ya se introducía en el texto “El papel de las interrupciones AGG en la expansión de tripletes asociada a X frágil”, el gen FMR1 localizado en el cromosoma X codifica la proteína FMRP (Fragile X Mental Retardation Protein). Es una proteína de unión a RNA que regula la expresión de cientos de genes y juega un importante papel en el desarrollo y función cerebrales.

En la región 5’ UTR (no traducida o no codificante) del mRNA de FMR1 existe un elevado polimorfismo en el número de tripletes CGG y, por esta razón, se establecieron 4 categorías de genotipos: Normal (< 45 CGGs), Intermedia (45-54 CGGs), Premutación (55-200) y Mutación completa (>200 CGGs).

Estas categorías han sido ampliamente estudiadas y se sabe con certeza que los individuos premutados tienen un riesgo elevado de tener descendencia con mutación completa y, por tanto, desarrollar el Síndrome X frágil, así como de padecer ellos mismos trastornos reproductivos, motores y mentales, bajo lo que se conoce como Insuficiencia ovárica primaria y Síndrome de temblor-ataxia.

Entre la comunidad científica no se ha llegado a un consenso para determinar los límites de la zona intermedia o gris. Mientras el Colegio Americano de Genética Médica (ACMG) los establece en 45-54 CGGs, la Sociedad Europea de Genética Humana (ESHG) lo hace en 50-58 CGGs (cambiando también el resto de categorías).

Otros estudios bajan el límite inferior a 41 CGGs (Hall y cols., 2011) o a 34 CGGs (Dombrowksi y cols., 2002; Rousseau y cols., 1995) o suben el límite superior a 60 tripletes (Bretherick y cols., 2005; Hall y cols., 2011; Nolin y cols., 1996).

Los alelos intermedios pueden presentar inestabilidad en la zona de repeticiones (sobre todo si no hay interrupciones AGG) con posibilidad de expansión en las generaciones siguientes. Además, hay una evidencia emergente de que un pequeño porcentaje de individuos en esta zona gris puede tener riesgo elevado de sufrir trastornos motores (Hall y cols., 2012; Hall y cols., 2014) y reproductivos (Bretherick y cols., 2005).

Incluso en la categoría normal, el número de repeticiones CGG en el gen FMR1 parece ser muy polimórfico. El número modal en este rango es 30, pero se han detectado números bajos de repeticiones en varios estudios, llegando a encontrar alelos de 6 repeticiones CGG (Fu y cols., 1991).

Kremer y cols. (1991) concluyeron que el gen normal tenía 40 ± 25 CGGs. En un estudio con 700 individuos el menor alelo detectado tenía 13 CGGs (Snow y cols., 1993) y en otro con hombres adultos sanos el número más bajo de repeticiones fue de 19 (Wang y cols., 2013).

gen fmr1

Asociaciones genotipo-fenotipo

Diversos estudios han demostrado asociaciones genotipo-fenotipo a lo largo del rango de repeticiones en el gen FMR1 que llega hasta 200 CGGs. Los resultados sugieren que los fenotipos asociados tanto a un número de repeticiones más bajo de lo normal como a expansiones en zona premutada pueden ser simétricos. Por ejemplo, Chen y cols. (2003) descubrieron que la eficiencia de la traducción de la proteína FMRP dependía del número de repeticiones CGG, siendo 30 el número que confería una mayor eficiencia.

Mediante la transfección de secuencias del promotor de FMR1 en líneas celulares, observaron que tanto un número bajo como alto de repeticiones reducía la eficiencia de la traducción respecto a los niveles obtenidos con 30 repeticiones.

En casos clínicos con duplicación y deleción del gen FMR1 se demostró que la ganancia y la pérdida del número de copias del gen podían conllevar fenotipos similares en cuanto a la afectación del desarrollo neurológico (Nagamani y cols., 2012).

Además, existe la hipótesis de la existencia de mecanismos de control homeostático neuronal para un funcionamiento cognitivo y conductual óptimos. Se piensa que los desórdenes del neurodesarrollo y neuropsiquiátricos pueden ser en parte el resultado de desequilibrios en el control homeostático de múltiples genes, incluyendo el FMR1 (Ramocki y Zoghbi, 2008).

En un estudio con 6747 muestras, se observó que los hombres con bajo número de CGGs (≤ 23 CGGs) y las mujeres homocigotas en este rango bajo de CGGs presentaban significativamente más síntomas asociados a la actividad motora y tenían más problemas de memoria en su vida diaria, respecto a aquellos con un número “normal” de tripletes (Mailick y cols., 2014).

En el mismo trabajo se detectó que las mujeres con número bajo de CGGs tenían mayor necesidad de tomar alcohol para conseguir el mismo efecto que en el pasado, comparado con las mujeres en el rango normal de repeticiones. Por tanto, estas mujeres en el rango bajo de CGGs tenían también más probabilidad de padecer cáncer de mama y de útero. Además, tanto hombres como mujeres mostraron altas probabilidades de tener un hijo con retraso del desarrollo o con algún trastorno mental.

Un genotipo condicionado por el ambiente

En estudios posteriores, incluyendo también muestras con alelos expandidos, se investigó la interacción entre en número de tripletes CGG y la exposición al estrés en padres de hijos con problemas de salud mental o del desarrollo. En esta población se observó que tanto el número bajo de CGGs como las expansiones en zona premutada estaban asociados con una peor salud y con limitaciones en la función cognitiva, respecto a un número normal de CGGs (Mailick y cols., 2017).

Cabe destacar que, en una población diferente, se confirmó la diferencia en la reacción al estrés parental de las madres con bajo número de CGGs, respecto a un número estándar de CGG. Las madres en el rango bajo de repeticiones con hijos con alguna discapacidad eran más vulnerables que aquellas con hijos sin discapacidad, presentando depresión, ansiedad o problemas en la función motora y cognitiva. Por el contrario, aquellas con un número normal de CGGs eran más resilientes; independientemente del estrés ambiental (Mailick y cols., 2020). En el caso de los padres, el efecto del bajo número de CGGs sólo era evidente en el temblor de manos.

Todos estos resultados apoyan la idea de que esta asociación del genotipo de FMR1 con el fenotipo se basa en una interacción gen-ambiente y son consistentes con los conceptos de “susceptibilidad diferencial” o “fenómeno flip-flop” (Belsky y col., 2007; Hunter y cols., 2012; Lin y cols., 2007). Estos dos conceptos se basan en la hipótesis de que individuos con determinados genotipos son más reactivos al ambiente, ya sea negativo o positivo, que otras personas con genotipos diferentes.

Efectos del bajo número de CGGs en la capacidad reproductora

Las variantes del gen FMR1 con bajo número de repeticiones también se han asociado a envejecimiento ovárico prematuro, infertilidad en las mujeres y fallo en los tratamientos de fecundación in vitro.

En un estudio se observó que la mayoría de portadoras de mutaciones en los genes BRCA1/2 tenían pocas repeticiones CGG (< 26 CGG), comparado con las mujeres sin mutación. Se concluye que el bajo número de CGGs podría aumentar el riesgo de sufrir cáncer asociado a BRCA1/2 (Weghofer y col., 20129).

Hay varios trabajos donde se ha estudiado la influencia del genotipo de FMR1 en los resultados de tratamientos de fecundación in vitro y se ha concluido que las variantes con mayor efecto negativo en el éxito reproductivo son las que tienen un número inferior a 26 repeticiones (Gleicher y col., 2010; Glicher y cols., 2011; Kushnir y cols., 2014; Banks y col., 2016).

Sin embargo, el mecanismo molecular de cómo la zona de repeticiones CGG puede regular la expresión del gen FMR1 en el ovario y, por tanto, afectar a su función reproductora es desconocido.

Un estudio en células de la granulosa de ovocitos demostró una reducción significativa en la expresión de varias isoformas del RNA de FMR1 en mujeres con menos de 26 CGGs, en comparación con otros grupos de mujeres en el rango normal de repeticiones (entre 26 y 34 CGGs) y en un rango alto (≥ 34 CGGs). Se piensa, además, que estos cambios en los niveles y/o en los ratios de distintas isoformas del RNA podrían regular, bien a través de procesos epigenéticos o mediante la traducción y localización celular de la proteína FMRP, la expresión de enzimas y receptores hormonales provocando la disfunción ovárica y posible infertilidad (Wang y cols., 2018).

Conclusión

Dadas las limitaciones de los trabajos publicados para conocer mejor el efecto de estos alelos con pocas repeticiones CGG, se necesitarán más estudios epidemiológicos en distintas poblaciones e investigaciones a nivel molecular con un mayor número de muestras en este rango bajo de repeticiones.

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