¿Qué es un Trastorno del Neurodesarrollo?

Los trastornos del neurodesarrollo son un grupo de condiciones heterogéneas caracterizadas por un retraso o alteración en la adquisición de habilidades del desarrollo como la motricidad, la comunicación y la cognición.

No hay una cura para los trastornos del neurodesarrollo. Aunque sí existen, dependiendo del trastorno, estrategias terapéuticas eficaces que pueden ayudar a controlar algunos de los signos y síntomas. Hay medicamentos que pueden reducir la ansiedad, la agitación, los tics y la hiperactividad. La terapia conductual y la psicoterapia también están disponibles para ayudar a los niños y a los padres a controlar los patrones de comportamiento.

En muchos trastornos del neurodesarrollo, los signos y síntomas suelen empezar a manifestarse cuando el niño es pequeño, normalmente alrededor de la edad preescolar. Pero en algunos, como la esquizofrenia, los síntomas pueden comenzar durante la adolescencia o en la edad adulta.

Uno de los principales tipos trastornos del neurodesarrollo es la discapacidad intelectual.

Discapacidad Intelectual (DI)

La Discapacidad Intelectual (DI) que, afecta aproximadamente al 1% de la población mundial 1, se caracteriza por un déficit de las capacidades mentales generales, razonamiento, la resolución de problemas, la planificación, el pensamiento abstracto, el juicio, el aprendizaje académico y el aprendizaje de la experiencia. Todo esto acaba produciendo una deficiencia en el funcionamiento adaptativo.

Dependiendo de la habilidad cognitiva, los individuos se clasifican en cuatro subtipos:

1. Leve: Presentan un cociente intelectual entre 55 y 70. Suelen desarrollar habilidades sociales y de comunicación durante los años preescolares (0-5 años de edad), tienen insuficiencias mínimas en las áreas sensorio motoras y con frecuencia no se diferencian de otros niños sin discapacidad cognitiva hasta edades posteriores. Adquieren habilidades sociales y laborales adecuadas para una autonomía mínima, pero pueden necesitar supervisión, orientación y asistencia, especialmente en situaciones de estrés social o económico desusado. Contando con apoyos adecuados, los sujetos con discapacidad cognitiva leve viven sin inconvenientes en la comunidad, sea independientemente, sea en establecimientos supervisados.

2. Moderado: Presentan un cociente intelectual entre 35 y 50. Adquieren habilidades de comunicación durante los primeros años de la niñez. Adquieren una formación laboral y, con supervisión moderada, pueden adquirir destrezas para su propio cuidado personal. También pueden beneficiarse de adiestramiento en habilidades sociales y laborales, pero es improbable que progresen más allá de un segundo nivel en materias escolares. Pueden aprender a trasladarse independientemente por lugares que les son familiares. En su mayoría son capaces de realizar trabajos no cualificados o semicualificados, siempre con supervisión, en talleres protegidos o en el mercado general del trabajo. Se adaptan bien a la vida en comunidad, usualmente en instituciones con supervisión.

3. Severo: Presentan un cociente intelectual entre 20 y 35. Durante la edad escolar pueden aprender a hablar y pueden ser adiestrados en habilidades elementales de cuidado personal. Se benefician solo limitadamente de la enseñanza de materias pre académicas como la familiaridad con el alfabeto y el cálculo simple, pero pueden dominar ciertas habilidades como el aprendizaje de la lectura global de algunas palabras imprescindibles para su autonomía e independencia. Los adultos pueden ser capaces de realizar tareas simples estrechamente supervisadas en instituciones. En su mayoría se adaptan bien a la vida en la comunidad a no ser que sufran alguna discapacidad asociada que requiera cuidados especializados o cualquier otro tipo de asistencia.

4. Profundo: Presentan un cociente intelectual inferior a 20. La mayoría de los individuos con este diagnóstico presentan una enfermedad neurológica identificada que explica su discapacidad intelectual. Durante los primeros años desarrollan considerables alteraciones del funcionamiento sensorio motor. Puede predecirse un desarrollo óptimo en un ambiente altamente estructurado con ayudas y supervisión constantes, así como con una relación individualizada con el educador. El desarrollo motor y las habilidades para la comunicación y el cuidado personal pueden mejorar si se les somete a un adiestramiento adecuado. Algunos de ellos llegan a realizar tareas simples en instituciones protegidas y estrechamente supervisados.

Causas y diagnóstico de la discapacidad intelectual (DI)

La causas de la discapacidad intelectual (DI) son heterogéneas e incluyen tanto factores medioambientales como genéticos. Diversos estudios genéticos han puesto de manifiesto que hasta el 70% de los individuos con un Cociente Intelectual (CI) <50 tienen algún tipo de síndrome que conlleva un desorden monogenético y/o alguna deleción/duplicación 2.

Los casos de este trastorno del neurodesarrollo pueden también ser clasificados por la presencia de características comórbidas (sindrómicos o no sindrómicos). La comorbilidad con otros trastornos del desarrollo como el autismo, el déficit de atención e hiperactividad y los trastornos del lenguaje son comunes en todos los grupos de DI.

Los diagnósticos más comunes de discapacidad intelectual (DI) son la trisomía 21 (síndrome de Down; OMIM 190685), la deleción de 22q11 (síndrome DiGeorge OMIM 188400) y el síndrome de X frágil (OMIM 300624), causado por una expansión CGG en el gen FMR1. El diagnóstico clínico en estos casos suele estar claro. En muchos otros casos, no suele ser así y aunque las técnicas de análisis genético han evolucionado bastante, muchos pacientes siguen sin conocer la causa genética de su enfermedad. Tales como anormalidades cromosómicas, pequeñas deleciones y/o duplicaciones además de variantes patogénicas en más de 1000 genes han ido asociadas a DI.

En consecuencia, la genética clínica necesita capturar muchos tipos de variantes diferentes, que a veces requieren de múltiples test genéticos.

Las nuevas tecnologías de screening genético han permitido maximizar el número de individuos con DI que han recibido un diagnóstico 3. De hecho, los análisis de exoma se han convertido en la técnica estándar para analizar los DI, aunque las políticas locales difieren en cada país. La secuenciación genómica se está incrementando, ya que tiene la habilidad técnica de capturar un rango muy amplio de diferentes variantes genéticas 4. Estas variantes genéticas no solo deben ser capturadas sino también ser evaluadas, destacando la demanda por herramientas avanzadas de análisis de datos e interpretación clínica.

Resultados de estudios de secuenciación genética

El artículo publicado recientemente en Genetics in Medicin5, resume los resultados genéticos de 624 individuos con DI investigados en el hospital universitario de Karolinska (Estocolmo, Suecia) durante 2020-2021 y se comparan los resultados obtenidos según las diferentes estrategias de acción.

En 100 individuos, la secuenciación genética fue el primer tipo de análisis (cohorte 1). Para 129 individuos, la secuenciación genética fue el segundo/tercer tipo de análisis después de un microarray cromosómico o un test de FMR1 cuando en esos análisis no se pudo encontrar la causa para el fenotipo clínico (cohorte 2).

Finalmente, 421 individuos fueron analizados mediante microarray cromosómico, de los cuales el 50% también tenían hecho un test FMR1 (cohorte 3). Todos los casos fueron analizados como casos único, seguidos de análisis de muestras de los progenitores en un 29% de los casos (cohorte 1), 22% (cohorte 2) y 9% (cohorte 3).

Trastornos del neurodesarrollo secuenciación genoma resultados
Figura 1. Resumen del estudio5. Resultados de las muestras analizadas en 3 cohortes y después del análisis parental. Variantes patogénicas son las clasificadas por ACMG como clase 4 y 5.

Este estudio muestra claramente que la secuenciación del genoma es una solución muy factible como primera aproximación para analizar individuos con DI y trastornos del neurodesarrollo. La utilización de filtros para el análisis de genes resultó en 3 veces más pacientes diagnosticados, comparado con estrategias de análisis tradicionales. El rendimiento diagnóstico de la primera cohorte alcanzó un 37%, mientras que en la cohorte 2 y 3 el rendimiento diagnóstico fue de un 26% y un 12% respectivamente.

Secuenciación de Exomas

En la actualidad, muchos laboratorios están cambiando a la secuenciación de exomas, extrayendo la información de la variación del número de copias (CNV) desde esos datos de secuenciación6. Estos genes secuenciados suelen ser filtrados para analizar solamente los genes clínicamente relevantes con el fenotipo del paciente, para facilitar el análisis y para evitar hallazgos incidentales. En esta aproximación algunas variantes genéticas patogénicas podrían no encontrarse por no incluirse entre los genes analizados, incluso estando el panel de genes actualizado regularmente.

Limitación de la secuenciación de genomas

La secuenciación de genomas es uno de los análisis genéticos más completos, aunque existe una limitación en la interpretación de los datos. Una posibilidad planteada por los investigadores es analizar las variantes del exoma y progresivamente otros tipos de variantes, sin tener así que repetir la secuenciación.

En cuanto al coste, deberá valorarse si compensa realizar un único análisis frente a múltiples pruebas.

Referencias

1. Maulik PK, Mascarenhas MN, Mathers CD, Dua T, Saxena S. Prevalence of intellectual disability: a meta-analysis of population-based studies. Res Dev Disabil. 2011;32(2):419–436. Published correction appears in Res Dev Disabil. 2013;34(2):729.

2. Vissers LELM, Gilissen C, Veltman JA. Genetic studies in intellectual disability and related disorders. Nat Rev Genet. 2016;17(1):9–18.

3. Waggoner D, Wain KE, Dubuc AM, et al. Yield of additional genetic testing after chromosomal microarray for diagnosis of neurodevelopmental disability and congenital anomalies: a clinical practice resource of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2018;20(10):1105–1113.

4. Stranneheim H, Lagerstedt-Robinson K, Magnusson M, et al. Integration of whole genome sequencing into a healthcare setting: high diagnostic rates across multiple clinical entities in 3219 rare disease patients. Genome Med. 2021;13(1):40.

5. Lindstrand A, Ek M, Kvarnung M, et al. Genome Sequencing is a sensitive first-line test to diagnose individuals with intellectual disability. Genetics in Medicin. 2022. ISSN 1098-3600.

6. Gordeeva V, Sharova E, Babalyan K, Sultanov R, Govorun VM, Arapidi G. Benchmarking germline CNV calling tools from exome sequencing data. Sci Rep. 2021;11(1):14416.

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