La situación de pandemia en la que nos encontramos ha afectado, en mayor o menor medida, a muchos grupos de la población. Se ha observado que la mayoría de los niños infectados por SARS-CoV-2 tienen síntomas leves o son asintomáticos, sin embargo, aproximadamente el 10% de los bebés menores de 1 año y algunos niños con enfermedades crónicas pueden desarrollar formas graves de la enfermedad COVID-19.
Por esta razón, también serán importantes los estudios que clarifiquen algunas cuestiones como la posible transmisión vertical del virus de la madre al feto en el útero, la transmisión a través de la leche materna o la durabilidad, magnitud y capacidad neutralizante de la respuesta inmune en la leche materna.
¿Qué se sabe sobre la transmisión vertical del SARS-CoV-2?
La transmisión vertical se conoce como la transmisión de un patógeno infeccioso desde la madre al feto durante los periodos preparto e intraparto o al neonato durante el postparto por medio de la placenta, por contacto de algún fluido corporal durante el nacimiento, o a través de la lactancia materna (ya sea por contacto directo con la piel de la madre o por la consumición de la leche con presencia del patógeno).
Los efectos de la COVID-19 en el embarazo y en el feto todavía no se conocen bien debido a su relativa y reciente aparición y, por tanto, a la limitación de los estudios realizados hasta la fecha. La posibilidad de transmisión vertical de SARS-CoV-2 desde la madre infectada al feto o al neonato ha sido foco de debate durante este tiempo de pandemia. Ha habido varias revisiones sistemáticas sobre el limitado número de estudios empíricos, concluyendo que no hay evidencia de transmisión vertical. Sin embargo estos trabajos consisten en estudios observacionales de casos y el tiempo de observación es muy corto (Chen S. y cols., 2020; Chen H. y cols., 2020; Liu y cols., 2020).
En estos primeros estudios no se detectó el virus en sangre de cordón umbilical, en líquido amniótico, en leche materna, ni en muestras tomadas a los recién nacidos de las madres con COVID-19. Además, no se encontraron evidencias de daño morfológico ni anatomopatológico en la placenta. Por ello, desde el principio de la pandemia existe la hipótesis de que no hay transmisión vertical de la madre infectada al feto o al neonato, ni siquiera a través de la lactancia materna.
Sin embargo, dado el carácter observacional de los estudios, su calidad en la recolección de muestras y el número de las mismas, para basarnos en una evidencia científica sólida son necesarios estudios de cohortes con un número elevado de muestras y con mayor calidad metodológica.
Por ejemplo, hay estudios más recientes de cohortes más amplias, como la de China con 116 mujeres y la de Reino Unido con 427 mujeres. En ambos estudios también concluyeron que la transmisión vertical era muy poco probable y que no había riesgo de aborto espontáneo ni parto prematuro, aunque comunicaron la práctica de un mayor número de cesáreas (Yan y cols., 2020; Knight y cols., 2020).
Las infecciones con otros coronavirus, como el SARS o MERS, han sido asociadas a morbilidad y mortalidad materna y neonatal severas, así como a problemas graves como aborto espontáneo, parto prematuro o muerte en el nacimiento (Rasmussen y cols., 2020). Sin embargo, lo cierto es que no hay casos reportados de transmisión vertical de SARS-CoV o MERS-CoV entre las madres y sus recién nacidos (Jeong y cols., 2017; Schwartz y Graham, 2020; Kotlyar y cols., 2021).
Datos que indican una posible transmisión vertical
A pesar de todos estos datos apoyando la hipótesis de que no hay transmisión vertical de SARS-CoV-2, algunos investigadores muestran cierta preocupación por la posibilidad de infección del feto o neonato debido a diversas razones. La primera de ellas es el tropismo del virus por aquellos tejidos donde el receptor ACE2 está altamente expresado, como ocurre en la placenta y en órganos como el ovario, útero y vagina (Levy y cols., 2008; Jing y cols., 2020). Además, este receptor se ha encontrado en el sincitiotrofoblasto, citotrofoblasto, endotelio y músculo liso vascular de vellosidades coriónicas (Valdés y cols., 2006).
Por otro lado, un estudio de secuenciación de RNA en célula única demostró que sólo un número mínimo de células de la placenta expresaba conjuntamente el receptor ACE2 y la proteína transmembrana TMPRSS2, necesaria para el clivaje de la proteína S y posterior entrada del virus en la célula. Aun así, los autores sugerían que el virus podría entrar a la célula a través de ACE2 y de otro mediador menos habitual (Pique-Regi y cols., 2020).
Otro hecho que puede hacer sospechar cierta transmisión vertical es que algunos informes desde China han documentado anticuerpos IgM en neonatos de madres que dieron un resultado positivo para COVID-19, teniendo en cuenta que las moléculas IgM no pueden atravesar la placenta (Dong y cols., 2020; Zeng y cols., 2020).
Casos más recientes han demostrado la presencia de RNA viral y de proteínas de SARS-CoV-2 en la placenta y de viriones en el sincitiotrofoblasto (Hosier y cols., 2020; Kirtsman y cols., 2020; Patanè y cols., 2020).
A principios de este año, se publicó una revisión detallada que incluía 39 cohortes (cada una con más de 5 casos) con datos de 936 neonatos y 30 casos con 43 neonatos testados para SARS-CoV-2 de madres infectadas desde final de diciembre de 2019 (Kotlyar y cols., 2021). Este extenso trabajo concluyó que la transmisión materno-fetal del virus puede ocurrir en aproximadamente un 3,2% (22/936) de madres infectadas en el tercer trimestre, según los resultados obtenidos de RT-PCR con muestras nasofaríngeas de los neonatos. Además, se encontró una llamativa similitud entre las tasas de positividad de “pools” de muestras nasofaríngeas de China (2%) y de fuera de China (3,5%).
En algunos estudios recogidos en esta revisión se habían testado otros tipos de muestras, observando tasas de positividad para el RNA de SARS-CoV-2 de 0% en líquido amniótico (0/51) y orina (0/17), de 2,9% (1/34) en sangre de cordón umbilical, 7,7% (2/26) en placenta y de 9,7% en muestras rectales o fecales (3/31). También se hicieron en algunos casos de China e Italia estudios serológicos obteniendo una positividad para IgM anti-SARS-CoV-2 del 3,7% en los neonatos testados (3/82).
Hay dos casos revisados en este trabajo en los que se detectó RNA viral en líquido amniótico (Zamaniyan y cols., 2020; Vivanti y cols., 2020). Aunque la mejor evidencia de transmisión transplacentaria es la reportada por el grupo de Vivanti y cols. (2020), demostrando presencia del virus en líquido amniótico, placenta y en muestras rectal, nasofaríngea y sanguínea del neonato.
Como conclusión de esta revisión, la transmisión vertical del SARS-CoV-2 es probable y parece ocurrir en una minoría de casos de mujeres infectadas en el tercer trimestre de embarazo. Además, las tasas de infección son similares a las de patógenos que causan infecciones congénitas. Sin embargo, dada la escasez de datos en los primeros meses de embarazo, no se pueden establecer unas tasas de transmisión para todo el proceso gestacional ni el riesgo potencial de morbilidad y mortalidad fetales.
Transmisión vertical por leche materna
Hasta la fecha, hay poca evidencia científica de la presencia de SARS-CoV-2 en la leche materna. En la revisión realizada por Kotlyar y cols. (2021) se incluyeron 6 cohortes de China que analizaron la presencia de SARS-CoV-2 en leche materna por RT-PCR, revelando una tasa de positividad del 4,2% (2/47) (Kirtsman y cols., 2020; Wu y cols., 2020; Buonsenso y cols., 2020).
Lo que sí se sabe con certeza es que puede haber transmisión de otros virus a través de la leche materna (Jones, 2001; Lawrence y Lawrence, 2004). Ejemplos claros incluyen el virus del SIDA (Black, 1996; Ziegler y cols., 1985), el citomegalovirus (Stagno y Cloud, 1994) o el virus linfotrópico de células T humanas (HTLV-1) (Boostani y cols., 2018).
Respecto a los coronavirus que causan resfriados comunes en humanos, se conoce un caso de la literatura científica en el que pudo haber transmisión vertical desde una madre infectada con la cepa 229E. La presencia del virus en muestras gástricas del neonato sugería la transmisión a través de la leche materna, aunque realmente este tipo de muestra no se analizó en este estudio (Gagneur y cols., 2008).
Entre los coronavirus que causan síndromes respiratorios severos, una revisión de abril de 2020 (Lackey y cols., 2020) revelaba que solo se había analizado la presencia de SARS-CoV en leche maternaen un estudio y que el resultado había sido negativo (Robertson y cols., 2004). Por otro lado, no se encontró ningún informe sobre la presencia o ausencia de MERS-CoV en leche materna.
En la misma revisión de 2020, se identificaron 13 estudios con 48 muestras de leche analizadas para la presencia de SARS-CoV-2, pero sólo una muestra (Wu y cols., 2020) resultó positiva. En uno de estos estudios se analizó, además, la presencia de anticuerpos específicos, detectándose anticuerpos IgG pero no IgM (Yu y cols., 2020).
Respecto a la detección del virus en la leche materna, lo cierto es que en su mayoría nos encontramos con estudios donde no se sigue un protocolo oficial para la recogida, conservación ni extracción de la muestra, ni hay validación de las reacciones de RT-PCR realizadas.
En un trabajo reciente, con una metodología detallada respecto a la recogida de muestras y validación de resultados, no se detectó RNA de SARS-Cov-2 en ninguna de las 37 muestras de leche materna de 18 mujeres recientemente diagnosticadas de COVID-19. Además, se analizaron 70 muestras recogidas con hisopo de la areola de la mama, aunque sólo se obtuvo un resultado positivo concluyente, con amplificación de los dos genes target en las dos réplicas de la muestra (Pace y cols., 2020). Como en otros estudios anteriores, en este trabajo se concluye que no hay evidencia de transmisión del virus SARS-CoV-2 a través de la leche materna, aunque se debería seguir estudiando la posible transmisión a través de la piel de la mama y la viabilidad del virus de las muestras positivas por RT-PCR.
Anticuerpos anti-SARS-CoV-2 en la leche materna y su capacidad neutralizante
Además de estudiar si la transmisión vertical a través de la leche materna puede ser otro modo de contagio del SARS-CoV-2, resulta de especial interés conocer los potenciales efectos protectores de anticuerpos u otros componentes inmunes en la leche materna frente a la
COVID -19. De ahí que se hayan seguido realizando estudios para detectar anticuerpos en este tipo de muestra.
Uno de los primeros estudios sobre la respuesta inmune frente a la
COVID 19 en leche materna fue el realizado por Fox y cols., (2020). En este trabajo, 15 muestras de leche de donantes previamente infectadas por SARS-CoV-2 y 10 muestras control obtenidas antes de diciembre de 2019 fueron analizadas mediante la técnica ELISA para la detección de anticuerpos frente a la proteína S (Spike) del SARS-CoV-2.
Se observó que todas las muestras de donantes infectadas tenían una respuesta IgA específica significativa frente a la proteína S completa, con respecto a las muestras control. Además el 80% de estas muestras presentaban unos niveles elevados de IgA y anticuerpos secretores frente al dominio de unión al receptor del virus (RBD). Además, el 67% de las muestras eran positivas para IgG y/o IgM.
En este estudio los valores de IgA y de anticuerpos secretores totales mostraban una alta correlación, indicando que la mayoría de anticuerpos IgA parecen contener el componente secretor. Por estos resultados, se concluye que una respuesta dominante de IgA secretora (sIgA) en leche materna es esperada tras la infección por SARS-CoV-2 de la madre. No obstante, se necesitarán estudios posteriores sobre la funcionalidad de estos anticuerpos para determinar el papel protector de la leche materna frente a la COVID-19. Se piensa incluso en el posible uso de anticuerpos purificados de la leche como terapia frente a la enfermedad. Debido a su componente secretor, estos anticuerpos serían muy resistentes a la degradación proteolítica en el tejido respiratorio.
Otro trabajo analizó también mediante ELISA los niveles de anticuerpos sIgM/IgM, IgG y sIgA/IgA frente a las subunidades S1 y S2 y a la nucleocápside (N) del SARS-CoV-2 en 41 muestras de leche recogidas durante la pandemia de COVID-19 (sin ser necesariamente de madres que habían pasado la enfermedad) (Demers-Mathieu y cols., 2020).
Los niveles detectados de anticuerpos frente a S1 y S2 fue de un 97,6% para sIgA/IgA, del 68,3% para sIgM/IgM y del 58,5% para IgG. Mientras que los anticuerpos frente a la nucleocápside (N) fueron detectados en un 56,4%, 87,2% y un 46,2%, respectivamente. Las madres podían haber estado infectadas o no, por tanto, es posible que los anticuerpos detectados no fueran debidos sólo a infección por SARS-CoV-2, sino que podría haber cros-reactividad con otros coronavirus u otras familias de virus. De nuevo, la purificación de anticuerpos reactivos a SARS-CoV-2 en leche materna es necesaria para evaluar su capacidad neutralizante en ensayos in vitro e in vivo.
En el estudio llevado a cabo por Pace y cols. (2020), además de evaluar la presencia del virus en la leche materna y en la piel de la mama de mujeres infectadas, también se midieron por ELISA las concentraciones de anticuerpos frente a las proteínas S2, RBD y N de SARS-CoV-2 y frente a proteínas spike de coronavirus estacionales como 229E y OC43 en las muestras de leche.
Las concentraciones de anticuerpos anti-SARS-CoV-2 IgA eran más elevadas que los anticuerpos IgG. Además, la leche de mujeres infectadas con
COVID-19 tenía niveles más altos de anti-RBD IgA e IgG que la leche recogida antes de la pandemia de mujeres control.
Las concentraciones de IgA e IgG anti-SARS-CoV-S2 se correlacionaron significativamente con los anticuerpos detectados frente a las proteínas spike de coronavirus estacionales, lo que reflejaba un patrón de cross-reactividad debido a la similitud estructural de la proteína S, sobre todo de la subunidad S2, entre estos coronavirus.
Este mismo trabajo se completó con la determinación de la capacidad neutralizante de los anticuerpos detectados en la leche de mujeres infectadas. Se observó que el 62% de las muestras analizadas neutralizaban al virus SARS-CoV-2 in vitro, aunque los títulos de neutralización se correlacionaban con las concentraciones de IgA frente a todos los antígenos del virus, la IgA anti-RBD mostraba una diferencia significativa.
Por tanto, será importante determinar la presencia de anticuerpos IgA e IgG anti-SARS-CoV-2 en la leche materna de mujeres que han sido infectadas, pero también será necesario comprobar su capacidad neutralizante. Sin duda, estos primeros estudios afianzan la lactancia materna como una práctica beneficiosa para el neonato por su papel inmunoprotector y, por ello, la mayoría de expertos siguen aconsejando la lactancia desde el nacimiento en los casos leves y moderados de COVID-19, tomando todas las precauciones higiénicas posibles.
Los ensayos para medir la funcionalidad y la capacidad neutralizante de los anticuerpos presentes en leche materna de mujeres convalecientes de COVID-19 pueden ayudar a evaluar su posible uso terapéutico.
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