El cáncer hematológico supone entre el 8-10% de todos los tumores. Cada año se diagnostican en Europa unas 188.000 personas y su mortalidad está en torno a 100.000 personas. La leucemia linfoblástica aguda (LLA) supone en Europa aproximadamente un 80% de los casos de leucemia en niños. Para los pacientes que recaen con los tratamientos habituales las perspectivas son limitadas y, tras el tratamiento, entre el 15-20% de los niños presenta LLA en recaída.

La terapia CAR-T ha sido probablemente uno de los mayores avances del pasado año. En 2018 se consolidó de forma definitiva en el ámbito sanitario el debate sobre la inmunoterapia de células CAR-T (células T con receptores de antígenos quiméricos).

El CAR-T agrupa tres tipos de terapia avanzada: la terapia celular, la inmunoterapia y la terapia génica. Se considera una terapia celular porque no se trata de un fármaco, sino de un medicamento “vivo” que se infunde al paciente. Es también una inmunoterapia, el segundo tipo, porque las células del sistema inmunitario son las que van a luchar contra las células cancerígenas. Y en tercer lugar, se trata de una terapia génica (una de las primeras aprobadas por la FDA) porque se modifican genéticamente los linfocitos para combatir la enfermedad.

¿Qué papel juegan los linfocitos T?

Los linfocitos T son un tipo de células de nuestra sangre responsables de detectar una posible amenaza y activar la respuesta inmunitaria del organismo para eliminarlas.

Tanto las leucemias como los linfomas que se producen por una alteración de los linfocitos B tienen en común que expresan una proteína o antígeno en su superficie llamada CD-19. Cuando se produce un cáncer, los linfocitos T no pueden reconocer este antígeno y, por tanto, no pueden atacar ni frenar la replicación de células cancerosas.

Con el objetivo de facilitar a los linfocitos T del paciente de “herramientas” que reconozcan las células tumorales y de “armas” que ayuden a destruirlo surge la terapia con células CAR-T.

¿En qué consiste?

La terapia de células CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-Cell o receptor de antígeno quimérico de células T) consiste en extraer linfocitos T del paciente (células del sistema inmunitario) mediante aféresis, una técnica que permite la separación de los componentes de la sangre y la obtención de una determinada cantidad de linfocitos.

Gracias a la ingeniería genética es posible reprogramar los linfocitos en el laboratorio e introducir información génica para que estas células expresen en su superficie el receptor quimérico o CAR-T que reconocerá al antígeno tumoral (CD19). Una vez reintroducidas estas células en el paciente serán capaces de destruir las células malignas.

Terapia CAR-T

¿Qué se está consiguiendo con esta terapia?

El primer CAR-T que se llevó a cabo en Estados Unidos fue el CAR-T anti-D19 para leucemia linfoblástica aguda de tipo B infantil, el que se administró a Emily Whitehead en 2012.

A los 7 años la niña padecía leucemia en el Hospital de Niños de Pensilvania. Tras un intenso tratamiento la enfermedad había reaparecido con más fuerza y estaba en cuidados intensivos sin ninguna oportunidad.

El equipo del Dr. Carl June, inmunólogo y oncólogo que trabaja en la Universidad de Pensilvania, decidió ofrecerle una terapia experimental que estaban investigando: una inmunoterapia CAR-T.

Emily tiene ahora catorce años y es una niña sana que lleva una vida normal.

Este ensayo clínico fue posible gracias a la empresa farmacéutica Novartis. Hasta 2016, los tratamientos de inmunoterapia CAR-T que se realizaron en Estados Unidos fueron ensayos clínicos de grandes empresas farmacéuticas. En 2016, Novartis inició el primer ensayo clínico de esta inmunoterapia en algunos hospitales pediátricos de Europa.

Los resultados están siendo muy prometedores. En concreto, en algunos tipos de leucemia, linfoma o mieloma, el tratamiento con células CAR-T es capaz de producir respuestas completas de la enfermedad en pacientes sin otras opciones terapéuticas. El 80% de los pacientes están libres de la enfermedad un año después de someterse al CAR-T.

Es importante destacar que todos estos pacientes son niños o personas muy jóvenes, todos menores de 25 años, que no habían respondido a ninguno de los tratamientos previos, incluidos trasplantes de células madre de la sangre.

Más del 50% de los pacientes se encuentran libres de enfermedad después de año y medio del tratamiento.

Estos resultados han llevado a la aprobación de los dos primeros medicamentos CAR-T por las agencias reguladoras americana (FDA) y europea (EMA) en un tiempo récord. En la actualidad existen 432 ensayos clínicos activos cuyo objetivo es confirmar estos resultados y expandirlos a tumores sólidos. La industria farmacéutica, en general reacia a las terapias celulares, se ha volcado en desarrollar medicamentos de células CAR-T.

¿Qué se está haciendo en España?

Hasta verano de 2018 el CAR-T sólo ha estado disponible para enfermos de Europa a través de ensayos clínicos. En paralelo a estos descubrimientos, algunos grupos de hematólogos e inmunólogos decidieron avanzar para crear unos CAR-Ts llamados “académicos”. Son CAR-Ts impulsados por un hospital universitario público y, por lo tanto, con un coste mucho más asequible.

Una vez logrados los permisos de la Agencia Española del Medicamento se empezaron los primeros ensayos clínicos en el Hospital Clínic, para adultos, y en el Hospital Sant Joan de Déu, para niños.

Recientemente se ha creado en el Hospital Universitario Vall d’Hebron de Barcelona la primera Unidad de Terapias Celulares Avanzadas dedicado a tratar exclusivamente a los pacientes de cáncer hematológico como leucemia limfoblástica aguda y los linfomas más agresivos. Está previsto que estas instalaciones puedan tratar cada año hasta 140 pacientes.

Actualmente en nuestro país conviven los ensayos clínicos de CAR-T comerciales y los académicos. Se calcula que un 35% de los pacientes que no tienen otra alternativa terapéutica pueden recibir este tratamiento y verse beneficiados de esta terapia.

En abril de 2019, el Ministerio presentó la lista completa de todos los centros españoles que tienen autorización para administrar terapias CAR-T asistenciales y que incluye hospitales públicos de las principales ciudades españolas: Madrid, Barcelona, Sevilla, Valencia y Salamanca.

No solamente se han desarrollado inmunoterapias CAR-T anti-CD19 para leucemia linfoblástica aguda de tipo B sino también para linfomas no Hodgkin de tipo B. Se están preparando ensayos académicos con inmunoterapia anti-CD30 para linfoma de Hodgkin y linfomas no Hodgkin de tipo T y se está estudiando esta terapia para otras dolencias como la leucemia mieloide aguda. También hay centros españoles que llevan a cabo ensayos comerciales con inmunoterapia CAR-T para mieloma múltiple.

Existen estudios en fases iniciales de CAR-T en tumores sólidos. Pulmón, colon o mama podrían ser algunos de los cánceres candidatos si se resuelven las incógnitas que se están presentando.

Efectos secundarios

Una vez recibido el tratamiento (quimioterapia), el paciente debe estar bajo vigilancia durante 2 semanas para atender a los posibles efectos secundarios que la terapia puede provocar. Esto implica la atención y coordinación de múltiples especialistas (neurólogos, inmunólogos, internistas, etc).

Uno de los más frecuentes es el síndrome de liberación de citoquinas que aparece en la mayoría de pacientes. La terapia CAR-T es un tratamiento vivo y en su mecanismo de acción se incluye que, al detectar el antígeno frente al que van dirigidos (CD19, BCMA…), estas células CAR-T se activan y expanden de manera exponencial para atacar el tumor.

La expansión produce la liberación de múltiples citoquinas al torrente sanguíneo que son la causa de este efecto adverso. La forma de presentación del síndrome de liberación de citoquinas es muy variada y puede ir desde una fiebre alta hasta un fallo multiorgánico. Sin embargo, a día de hoy, existen ya fármacos para controlar este efecto secundario y en la mayoría de pacientes desaparece a los 3-4 días sin generar grandes problemas.

Otro efecto secundario importante asociado a estos fármacos es la toxicidad neurológica. La presentación de la toxicidad neurológica es muy variada y puede ir desde una simple cefalea hasta el edema cerebral. En la mayoría de pacientes, la neurotoxicidad va asociada al síndrome de liberación de citoquinas y el tratamiento de este lleva a la resolución de la toxicidad neurológica.

Un reto para el futuro

El progreso con las células CAR-T se ha acelerado enormemente y los investigadores están formulando mejores ideas de cómo estas terapias funcionan en pacientes y están transfiriendo esos conocimientos a mejorar la forma de concebirlas y evaluarlas.

El laboratorio del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras es el primero del mundo en desarrollar y validar una terapia CAR-T específico para el antígeno CD1a.

Una empresa biotecnológica ha anunciado ya el desarrollo de FasT CAR-T, una revolucionaria plataforma para la generación rápida y a bajo coste de terapias celulares dirigidas a combatir los cánceres hematológicos. La plataforma requiere tan sólo un día para el proceso de manufacturación, en contraste con las dos semanas con los métodos tradicionales.

Por tanto, FasT CAR-T puede ser aplicado al paciente unos 12 días antes de media. Los resultados preliminares del primer ensayo clínico ahora en marcha indican que los linfocitos anti-CD19 producidos mediante FasT CAR-T son seguros y de 20 a 40 veces más potentes que los CAR-T convencionales en la leucemia linfoblástica aguda. Esta misma empresa está desarrollando actualmente otros productos dirigidos todos ellos al tratamiento de los tumores sólidos.

Por otro lado investigadores chinos y estadounidenses han mejorado el diseño del receptor de los linfocitos CAR-T anti-CD19, generando con ello una terapia desprovista de los efectos adversos más severos comúnmente asociados a este tipo de tratamiento.

Nos quedan todavía muchos retos que superar, expandir la terapia a tumores sólidos, controlar sus efectos secundarios y ser capaces de conseguir que la terapia sea accesible a todo aquel que la necesite. Pero de lo que no hay duda, es que la terapia CAR-T constituye una gran esperanza en la lucha contra el cáncer.