Llevamos mucho tiempo oyendo hablar de la Medicina personalizada o de precisión y ya en nuestra mente tenemos grabada la frase que definiría esta estrategia terapéutica: “Administrar el fármaco correcto a la dosis precisa y al paciente adecuado”.

La farmacología clásica ha consistido en el desarrollo de fármacos enfocados a tratar una enfermedad sin tener en cuenta la genética del individuo y por esta razón, además de por otros factores como la edad, el sexo o el estilo de vida, la respuesta a los medicamentos es muy variable entre pacientes con una misma enfermedad.

La farmacogenética y la farmacogenómica estudian la relación entre las variaciones en genes individuales y en el genoma completo respectivamente y la respuesta a los fármacos.

El conocimiento del perfil genético de cada individuo ayudará a reducir los problemas más comunes como son la toxicidad (y las reacciones adversas que conlleva) y la falta de efecto de los tratamientos. Además, hay estudios que evidencian que el análisis farmacogenético puede ayudar a reducir los costes de los tratamientos (Herbild et al. 2013; Serretti et al. 2011).

Así, gracias a los ensayos clínicos de los últimos años ya podemos encontrar más de 300 medicamentos con información sobre marcadores farmacogenómicos en su prospecto.

Desde las primeras terapias dirigidas con anticuerpos monoclonales en el cáncer de mama, el mayor campo de aplicación de la medicina de precisión ha sido la oncología, donde hay que tener en cuenta no sólo las variantes genéticas del individuo sino también los marcadores propios de cada tumor.

Actualmente, los tests farmacogenéticos también están teniendo una gran relevancia en la prescripción de fármacos utilizados en psiquiatría y cardiología.

Genes candidatos: los farmacogenes

Los genes con variantes alélicas asociadas a determinadas respuestas terapéuticas pertenecen a familias génicas muy diversas. Pueden ser objeto de estudio desde genes implicados en el metabolismo de fármacos hasta oncogenes codificantes de receptores.

Un grupo importante de estos farmacogenes son aquellos relacionados con la farmacocinética ya que las enzimas que codifican están implicadas en la absorción, distribución, metabolización y excreción de fármacos. Los tres genes implicados en estos procesos, que están incluidos en los tests farmacogenéticos, son CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6. Pertenecen a la superfamilia del Citocromo P450 y metabolizan alrededor del 40% de las drogas administradas.

Estos genes son muy polimórficos entre las distintas etnias de la especie humana, lo que determina la gran variabilidad en la capacidad para metabolizar medicamentos como beta-bloqueantes, antiepilépticos, antidepresivos, antiarrítmicos, opioides y fármacos para el tratamiento del cáncer.

El profundo estudio de los genes CYP ha supuesto la creación de una nueva base de datos para facilitar la asignación de haplotipos y la interpretación de los tests farmacogenéticos (Gaedigk et al., 2017). El consorcio PharmVar (Pharmacogene Variation Consortium) recoge en su web todas las variantes alélicas conocidas de miembros del Citocromo P450, mostrando la existencia de más de 100 alelos de CYP2D6 . Su prioridad son los genes CYP, pero en el futuro pretende incorporar otros genes con funciones distintas al metabolismo, como los implicados en el transporte y respuesta a drogas.

Las variantes en los genes CYP incluyen tanto polimorfismos (cambios en un solo nucleótido) como inserciones, deleciones o duplicaciones que determinan el nivel de actividad enzimática de la proteína. Así, en el caso de CYP2D6 y CYP2C19, según la combinación de alelos de los dos cromosomas, se han descrito 4 fenotipos entre la población: metabolizadores extensivos (EM), intermedios (IM), pobres (PM) y metabolizadores ultra-rápidos (UM) (Cascorbi, I., 2003; Scott et al., 2012).

Dependiendo de la actividad de la enzima y del proceso de metabolización en el que actúe, estos fenotipos estarán asociados a un aumento de la toxicidad y de las reacciones adversas o a una resistencia e ineficacia terapéutica.

Con esta información se podrá actuar de forma individual cambiando la dosis del fármaco o buscando una alternativa terapéutica en cada paciente.

Lo más difícil: la implementación en la práctica clínica

A pesar de la gran cantidad de ensayos clínicos que evidencian la utilidad de los tests farmacogenéticos, existen muchas barreras que dificultan su implementación en la práctica clínica. Uno de los mayores problemas es la falta de guías y recomendaciones para interpretar la información genética y seleccionar el fármaco más adecuado en base a ella.

La organización internacional CPIC (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium) se creó en el año 2009 como un proyecto compartido entre PharmGKB (Pharmacogenomics Knowledgebase) y PGRN (Pharmacogenomics Research Network), con el objetivo de ayudar a los profesionales sanitarios a entender cómo los resultados de los tests farmacogenéticos deberían ser utilizados para prescribir determinados fármacos (Caudle et al., 2014).

Farmacogenetica

CPIC establece prioridad a parejas de genes/drogas según el nivel de evidencia de la asociación entre las variantes alélicas y el efecto del fármaco, entre otros criterios, y elabora guías de recomendaciones para la prescripción de los tratamientos. Se han identificado 84 parejas de genes/drogas con alta prioridad para el desarrollo de guías CPIC. Los genes que encabezan la lista son CYP2C9, CYP2C19, TPMT, VKORC1, CYP2D6, G6PD, IFNL3, SLCO1B1 y DPYD.

La página web del CPIC es una excelente fuente de información farmacogenética, ya que no sólo encontramos el listado de todas las parejas de genes/drogas estudiadas y las guías publicadas hasta la fecha, sino que también están registrados todos los alelos descritos de los genes candidatos.

Para ayudar a su distribución, las guías CPIC también están publicadas en PubMed, donde se encuentran clasificadas como guías de práctica clínica, siendo de libre acceso.