La habilidad de los individuos de responder ante un fármaco determinado, depende de numerosos factores, entre ellos, el perfil genético.
El perfil genético puede causar cambios en la estructura de las enzimas que participan en el metabolismo de los fármacos, pudiendo ocurrir dos cosas:
- Respuesta pobre frente al tratamiento
- Respuesta exagerada, con un alto riesgo de toxicidad.
Reacciones adversas a los medicamentos
La mayoría de los medicamentos son efectivos en un rango de entre el 25-60%. Hay una pequeña proporción de pacientes que reacciona de manera diferente. Es lo que se denomina reacción idiosincrática, una reacción adversa que cumple con varios criterios:
- Ocurre en una fracción <5% de personas
- No están relacionadas al efecto farmacológico del medicamento
- Ocurren con patrones inconsistentes y temporales en relación a la exposición al medicamento
Las reacciones adversas a los medicamentos tienen una base metabólica. Por tanto, la caracterización genotípica de las enzimas clave del metabolismo de los fármacos empleados en el manejo de ciertas enfermedades sería de increíble beneficio para seleccionar el tratamiento y mejorar la clínica del paciente enfermo.
El metabolismo varía dependiendo de la población estudiada, por lo que no se puede generalizar un tratamiento para una enfermedad de manera global.
Farmacogenética, una nueva disciplina
La farmacogenética y farmacogenómica son disciplinas muy nuevas que se encuentran en proceso de estudio y evolución. El descubrimiento del genoma humano marcó la pauta para el desarrollo de esta nueva disciplina.
La meta final de la farmacogenética es que el clínico prescriba una medicina individualizada, con la finalidad de optimizar la respuesta al tratamiento y evitar efectos adversos.
Objetivos de la farmacogenética
Los objetivos de investigación en la farmacogenética son:
- Identificar las variaciones en el genoma relacionadas con la respuesta a los medicamentos
- Evaluar su desenlace clínico
- Desarrollar métodos de diagnóstico para identificar pacientes que puedan presentar respuestas idiosincráticas antes de la administración de un fármaco (medicina personalizada)
Aplicación clínica de la farmacogenética: algunos ejemplos
La respuesta terapéutica a los fármacos de primera línea es bastante pobre en muchas patologías (Tabla 1). Además, El metabolismo de algunos fármacos se puede ver alterado por diversos polimorfismos (Tabla 2).
Las tiopurinas son fármacos inmunosupresores que se utilizan en el tratamiento de diversas enfermedades autoinmunes, así como en pacientes trasplantados. La eficacia de estos fármacos ha sido ampliamente demostrada2.
Sin embargo, estos fármacos generan efectos adversos en algunos individuos, llegando a suspender el tratamiento en el 28% de los pacientes3.
TPMT
Se han descrito 17 alelos diferentes para la enzima TPMT. El 10% de la población presenta actividad reducida y 1 de cada 300 pacientes tienen actividad nula. Esto genera efectos adversos que van desde malestar gastrointestinal hasta hepatoxididad o pancreatitis.
La farmacogenética brinda una forma personalizada de dosificar las tiopurinas pudiéndose identificar a los metabolizadores lentos antes de iniciar el tratamiento mediante la medición del genotipo de TPMT. En caso de encontrar una actividad nula, no se deben indicar las tiopurinas en ese paciente.
Citocromo P450 y CYP2C19
Otro ejemplo sería el sistema del citocromo P450. Este sistema representa una familia muy grande de enzimas que catalizan el metabolismo de una gran diversidad de medicamentos.
Comprende varias isoenzimas entre las que se incluye la CYP2C19. Esta enzima cataliza el metabolismo de diferentes medicamentos prescritos frecuentemente, como el diazepam, algunos barbitúricos y antidepresivos, como el omeprazol.
Se han identificado distintas variaciones alélicas de la CYP2C19. Dependiendo del genotipo los individuos, se definen como metabolizadores rápidos (MR) homocigotos, MR heterocigotos y metabolizadores lentos (ML). Todo esto se traduce en la concentración final del fármaco que se alcanza en el paciente.
Conclusiones
La farmacogenética y la farmacogénomica son disciplinas nuevas y se encuentran en un proceso evolutivo. Conocer el genotipo del paciente será de gran importancia para seleccionar el medicamento adecuado y para ajustar la dosis del mismo. Esto ayudará al clínico a tratar las enfermedades y reducir las reacciones adversas.
Actualmente existen tablas de recomendaciones de ajuste de dosis de fármacos, las cuales están basadas en estudios publicados utilizando el análisis del genotipo o fenotipo. Se espera que poco a poco se modifique el proceso de cómo se prescriben y administran los medicamentos a los pacientes.
Referencias
- Sanaris, J. d. L. Genoma y Medicina. Segunda Edición, (Genoma España, 2004)
- Ardizzone S, Cassinotti A, Manes G, Porro G..B, Immunomodulators for all patients with inflammatory bowel disease? Therap Adv Gastroenterol 2010.
- Hindorf U, et al. Pharmacogenetics during standardised initiation of thiopurine treatment in inflammatory bowel disease, 55 (Gut 2006)
- Oscar Arturo Prior-Gonzáleza et al. Farmacogenetic and its clinical importance: to a safe and efficient therapy. Medicina Universitaria. Vol. 13. Núm. 50. (Enero 2011)
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