El Alzheimer es la forma más común de demencia, todos conocemos algún caso de conocidos o familiares. Entre las nuevas líneas de investigación está el desarrollo de vacunas con el objetivo de provocar una respuesta inmune (inmunoterapia) frente a los depósitos Aβ causantes de la neurodegeneración cerebral.
¿Cómo afecta el alzheimer?
El Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa devastadora, que aparece con más frecuencia en personas mayores que comienzan con la incapacidad de adquirir nuevos recuerdos, pequeños olvidos, y que a medida que progresa la enfermedad se van perdiendo funciones biológicas que acaban con la muerte del paciente.La causa del alzheimer
La causa del alzheimer
El agente causante de esta enfermedad, aún a día de hoy es desconocido, a pesar de los numerosos estudios que se están llevando a cabo. Hay varias hipótesis al respecto, una de las más recientes descrita por Dominy, Sthephen S. et al., 2019 (1) apuesta por la presencia de un microorganismo llamado Porphyromonas gingivalis, descrito en otro artículo de nuestro blog titulado Metagenómica y Alzhéimer.
Las placas seniles o amiloides
La inmunoterapia se desarrolla partiendo de una de las características de esta enfermedad, las placas seniles o amiloides. Estas placas fueron descritas por Alois Alzheimer en 1906.
Se trata de un acúmulo de la péptidos β-Amiloide que forman depósitos extracelulares densos e insolubles de fibrillas amiloides, las cuales se agregan anormalmente. Estas placas seniles aparecen de 10 a 15 años antes del inicio de la disfunción cognitiva. Esto indica que las placas son la lesión más temprana en la enfermedad de Alzheimer, cuyo componente principal es el péptido β-amiloide (Aβ) descrito por Glenner et al. en 1984.
Proceso de producción de los péptidos
El proceso de producción de estos péptidos los describen el Dr. Yukiko Hori and Dr. Taisuke Tomita en el post de su blog titulado Amyloid β in Alzheimer’s Disease.
En primera instancia, el péptido Aβ se forma por la acción sucesiva de β y γ secretasas capaces de generar isoformas de 36 a 46 aminoácidos. La isoforma más común es la Aβ40 en un 80-90%, a este le sigue el Aβ42 que es muy agregativo e insoluble, lo que le convierte en el péptido más abundante en las placas seniles.
La importancia del péptido Aβ para el Alzheimer
Tal y como se describe en el artículo, por lo general, el péptido Aβ, inicialmente producido, se elimina rápidamente para mantener las concentraciones de Aβ cerebral. Sin embargo, algunos pacientes con Alzheimer familiar desarrollan la enfermedad debido a la interrupción de este equilibrio, lo que provoca un aumento en la producción de Aβ.
Por otro lado, la enfermedad de Alzheimer esporádica se asocia con una eliminación de Aβ deteriorada, lo que sugiere una gran relevancia en estudiar los mecanismos moleculares en detalle, no solo en la producción de Aβ, sino también en la eliminación de Aβ.
Estos mecanismos son de especial importancia por su posibilidad de uso como dianas terapéuticas. Esto es debido a que los tratamientos actuales ofrecen unos moderados beneficios sintomáticos, pero no hay tratamiento que retrase o detenga el progreso de la enfermedad.
Sobre esta base se han propuesto diversas estrategias terapéuticas que se dirigidas a Aβ, tanto para inhibir la producción como para promover la disolución de los agregados, pero los resultados en ensayos clínicos han sido decepcionantes. Una razón, puede ser el inicio tardío del tratamiento, ya que las placas comienzan a formarse años antes de la disfunción cognitiva.
Tratamiento preventivo para el alzheimer
El estudio molecular de estas vías se centra en encontrar un tratamiento preventivo del alzheimer. Esto incluye desarrollar modalidades de diagnóstico simples, como los biomarcadores en sangre o LCR de los niveles de Aβ. Tiene como fin poder utilizarlo clínicamente tanto para el diagnóstico temprano y la progresión como para predecir la susceptibilidad de padecer esta enfermedad.
El desarrollo de vacunas se inició hace años desde que la inmunización activa en ratones transgénicos demostró reducir los depósitos de Aβ, tal y como aseveran los estudios de Schenk D. et al., 1999 y Sigurdsson EM et al., 2001. Actualmente son numerosos los grupos de investigación que trabajan en este campo. Aunque todavía la mayoría están en fase de ensayo clínico, es un enfoque prometedor y puede que en unos años podamos evitar el avance de esta enfermedad.