La cepa de coronavirus SARS- CoV-2, conocida mundialmente como COVID-19, produce un síndrome agudo respiratorio grave que puede llegar a ser mortal. Diferentes factores de riesgo como la edad y la existencia de otras enfermedades respiratorias, entre otros, han sido asociados a esta enfermedad. Junto con ellos, un número creciente de casos con co-infecciones fúngicas, fundamentalmente por Aspergillus, están siendo reportados en todo el mundo.

Mientras, la relación entre co-infección fúngica y mortalidad no ha sido totalmente aclarada, los entes médicos empiezan a preguntarse qué pruebas diagnósticas y qué algoritmos de trabajo serán necesarios implementar inmediatamente en los hospitales para hacer frente a este nuevo riesgo. Y adelanto, no es una tarea nada sencilla.

En este artículo, que espero sea de vuestro agrado, intentaré explicar lo que sabemos actualmente, las posibles causas de asociación entre infecciones fúngicas y COVID-19, así como hacer un resumen de los casos vistos hasta la fecha, tanto en China como en Europa. Finalmente, ¿qué factores podrían ser tenidos en cuenta para mejorar el diagnóstico y tratamiento de estos pacientes?

¿Cómo nos defendemos de los hongos?

La respuesta inmune a los hongos es fundamentalmente innata. Ciertas proteínas de la superficie del hongo como son β-glucanos y mananos son reconocidas por receptores celulares en la superficie de los fagocitos, como son los neutrófilos. La cascada del complemento dispara una señal que termina en la fagocitosis del hongo.

También existe una respuesta adquirida celular de los linfocitos T. La respuesta de tipo Th1 es muy importante para la activación de los macrófagos, con liberación de interferón (IFN-γ) mientras que la respuesta de tipo Th2 por su parte puede ser contraproducente. Para mantener el equilibrio, los linfocitos Th17 (evolucionados a partir de células T helper en respuesta a IL-6 e IL-23) son esenciales. Los linfocitos Th17 liberan IL-17 junto con más IL-6, ambas proinflamatorias, que reclutan a más neutrófilos.

Co-infecciones por hongos: lo que sabemos hasta la llegada del COVID-19

Antes de la aparición de esta nueva cepa existían otras muchas cepas de coronavirus que producían estados patológicos graves, como es el caso del SARS-CoV1, y que también se presentaron con co-infección fúngica en el pasado.

En 2005, un grupo en Toronto reportó un 10 % de casos SARS con Aspergilosis en autopsias de pacientes que habían fallecido previamente. Según los mismos, la histopatología era tan severa que Aspergillus por sí solo podría ser causa de muerte, independientemente del cuadro producido por SARS-CoV-1.

Junto con éste, otros casos fueron estudiados, por ejemplo el de un médico menor de 40 años que recibió tratamiento inmunosupresor, típico contra SARS, con corticosteroides, lo que se traducía en una linfocitopenia por tratamiento. Ya en aquellos años se empezó a ver que tratar SARS con inmunosupresores podía tener un contrapunto: la mayor predisposición a infecciones fúngicas.

De otra forma, y como muchos sabéis, la gripe A y B severas cursan en muchos casos con IPA (Aspergilosis Pulmonar Invasiva). En los casos más graves se  ha observado una relación significativa con mortalidad (51% riesgo frente al 28% de gripes severas sin IPA). Así mismo, el porcentaje de co-infección en pacientes críticos gripe- IPA es del 20-30 %. Curiosamente, los pacientes críticos de gripe no se encuentran inmunodeprimidos generalmente, lo que puso en entredicho la aplicabilidad de los criterios de riesgo IPA por parte de la EORTC-MSG…

co-infeccion fungica covid-19

Aspergillus hallado en pulmón de paciente con SARS-CoV-1

¿Nos podría ayudar en algo lo conocido sobre co-infección fúngica en gripes? Tal vez. El tratamiento con Oseltamivir para tratar la gripe afecta a la actividad neuraminidasa del huésped que resulta ser esencial para la lucha del huésped contra Aspergillus.

Os dejo una pregunta en el aire, ya que la respuesta no se conoce: ¿Creéis que los tratamientos antivírales actuales anti COVID-19 podrían afectar de manera similar la neuraminidasa, haciendo a estos pacientes también más susceptibles a IPA?

Estudio de casos en China de co-infección fúngica por COVID-19

Los estudios (China y Europa) llevados a cabo hasta la fecha se pueden contar con los dedos de las manos. En muchos casos son publicaciones con el valor n (número de pacientes) pequeño, y por tanto las estadísticas deberían interpretarse con precaución.

Chen et al. estudian 99 casos confirmados de COVID-19 por RT-qPCR. De ellos 1 paciente, posiblemente inmunodeprimido, dio positivo por A.flavus y 4 positivos por Cándida, fundamentalmente C.albicans, lo que en total representa un 5 % de los casos. Curioso sin embargo es el que se tratase con antifúngicos a un 15 % de los pacientes, con el consiguiente riesgo de generar resistencias a azoles.

Cabe destacar la reflexión que hacen los autores sobre la no idoneidad de aplicar los algoritmos habituales para el cálculo de riesgo mortalidad que tienen en cuenta hasta seis indicadores (como edad, hipertensión, o co-infección bacteriana) pero no las co-infección fúngicas.

Lescure et al. publicaron un pequeño estudio con 5 pacientes chinos emigrados a Francia donde 1 fue positivo a A.flavus (cultivo) y donde se debió adaptar la terapia de azoles al tratamiento con remdesivir (no siempre estos fármacos son compatibles). Este paciente falleció y se demostró que podía tener la ruta del interferón dañada. Proponen los autores que el tratamiento debería ser dicotomizado dependiendo de si hay positividad en tracto respiratorio o aumento de carga viral sistémica.

Li et al. publicaron un interesante estudio sobre características específicas radiológicas para COVID-19. Ya advierten, y me consta por contactos en diferentes hospitales españoles, que la tomografía computerizada (CT) de pulmón para detectar hongos está enmascarada por el COVID-19, por el halo que impide utilizar la imagen CT para mucosis. Mientras que la opacidad GG0 y consolidación son específicas de COVID-19 encuentran también que no siempre la imagen CT muestra neumonía vírica.

Finalmente, en un gran artículo publicado en Lancet Resp. Med. Yang et al. investigan 52 pacientes de Wuhan en febrero de 2020. Dos de ellos fueron positivos para Aspergillus y 1 para Cándida. Sin embargo no fueron tratados con azoles. Los pacientes presentaban linfocitopenia.

Estudio de casos en Europa de co-infección fúngica por COVID-19

Koelher et al. realizaron un estudio retrospectivo con pacientes COVID-19 de los cuales un 26% de los pacientes críticamente enfermos tenían IPA. Las pruebas incluyeron cultivo, hMPV, GM (galactomanano) y qPCR tanto en BAL como suero y casi todos fueron tratados con azoles.

Concluyen:

  1. Las pruebas moleculares para hongos son totalmente necesarias
  2. Los criterios EORTC-MSG no son válidos para co-infección fúngica
  3. Importancia diferenciar entre invasión y colonización
  4. Claramente hay un riesgo aumentado en pacientes COVID-19 de padecer Aspergilosis y posiblemente mayor tasa de mortalidad, aunque esto último es difícil de calcular

Sin embargo, los más activos en co-infecciones fúngicas han sido los franceses. Alanio et al. describen 27 casos COVID-19 con un 33% de IPA, con la mayoría cumpliendo 2 o más criterios a la vez (cultivo, GM en BAL >0.8, qPCR con Ct <35, GM en suero > 0.5). La única diferencia significativa encontrada entre positivos por hongos y negativos fue la hipertensión, pero no la edad y otros factores de riesgo de la EORTC-MSG. Indican que los porcentajes de co-infección fúngica son similares a los observados en gripe y concluyen que todo paciente ventilado COVID-19 debería ser sistemáticamente analizado para marcadores moleculares de Aspergillus.

Blaize et al. en una carta describen un caso fatal de paciente COVID-19 inmuno-competente con Aspergillus. Preocupa el hecho de que tan solo la qPCR diese positiva: tanto el GM en aspirado como el cultivo fueron negativos. Tan solo tras muchos días y tras la muerte del paciente la visualización directa con tinción de plata fue positiva así como el cultivo. Además, GM, β -D-glucano y qPCR fueron negativas en suero, porque son menos sensibles. En conclusión, no fueron capaces de tratar al paciente a tiempo con azoles y falleció.

Las discrepancias en GM entre suero y muestra respiratoria habían sido también observadas por Alanio et al, hecho que se confirma en España (comunicación personal).

Como reflejo de la preocupación general, la Sociedad Francesa de Micología Médica y diversos micólogos han escrito que obviamente las co-infecciones fúngicas invasivas en COVID-19 podrían estar siendo infra-diagnosticadas, y han establecido las enfermedades respiratorias crónicas, el tratamiento con corticosterioides, la entubación y la tormenta de citoquinas como factores de riesgo. La incidencia es de entre 10 -30 %. Debido a los altos porcentajes de co-infección se recomienda hacer sistemáticamente screening de hongos a todo admitido en unidades hospitalarias con neumonía.

Causas del mayor riesgo de co-infección fúngica en pacientes COVID-19

Los siguientes factores podrían contribuir entre otros muchos al mayor riesgo de co-infección fúngica:

  1. El virus COVID-19 daña los pulmones con grandes lesiones alveolo-intersticiales que hacen muy probable la co-infección fúngica invasiva, sobre todo los de entrada aérea, como IPA y PCP.
  2. El virus causa linfocitopenia debido a que el virus daña el citoplasma y produce apoptosis de linfocitos T CD4+ y CD8+. Los títulos son menores en pacientes graves, con incremento de citoquinas pro-inflamatorias. Como hemos visto al principio los linfocitos son necesarios junto con los neutrófilos para combatir los hongos.
  3. Los tratamientos antivirales podrían afectar la actividad neuraminidasa del huésped, necesaria para combatir Aspergillus. Así mismo, el tratamiento antibacteriano con antibióticos de amplio  espectro pueden alterar la flora propia del huésped, necesaria para mantener a raya el crecimiento de ciertos hongos.
  4. Los tratamientos con corticosteroides para inmunomodular la respuesta inflamatoria del COVID-19 deja en jaque las defensas frente a hongos. Por tanto, se debería prestar atención a los pacientes con enfermedades autoinmunes que son tratados con inmunosupresores.
  5. Exposición a infecciones respiratorias fúngicas hospitalarias incrementada en pacientes con respiración mecánica.
  6. La utilización de técnicas poco sensibles de detección de hongos, la no realización de determinadas pruebas por riesgo de contagio al personal sanitario, la utilización de criterios anticuados para determinar infecciones fúngicas invasivas o la realización de pruebas restringidas a un solo tipo de muestra (aspirados o BAL vs suero o sangre).

Factores a tener en cuenta en los hospitales

Diferentes publicaciones y comunicaciones personales inciden en el hecho de realizar de manera sistemática análisis de hongos a pacientes con neumonías víricas, pacientes en UCI o directamente a todo paciente entubado con COVID-19 positivo. Los criterios de entidades como la EORTC-MSG podrían necesitar revisión para estas co-infecciones fúngicas.

Se ha informado de discrepancias entre los valores GM en suero y BAL. Es más, en la mayoría de casos el GM es negativo en suero, pero altamente positivo en BAL. Además las imágenes CT de pulmón enmascaradas por COVID-19 y la no aparición en todos los casos de co-infección en las complicaciones clínicas hacen difícil establecer un algoritmo de herramientas de diagnóstico unificado en los hospitales.

Por otro lado las publicaciones hablan de IPA, pero el riesgo de PCP (Pneumocistis) está ahí y a pesar de ello no han sido reportados casos. En particular, la técnica que viene empleándose para este último es la visualización directa (no es posible cultivo), muy poco sensible, tendente a error y que podría verse afectada más si cabe por la presencia de COVID-19. Se deberían por ello implementar técnicas moleculares como la qPCR, recomendada por diferentes guías, para asegurar un diagnóstico correcto.

Además, no debemos olvidar que estos hongos colonizan frecuentemente las vías respiratorias inferiores y distinguir entre colonización e invasión es esencial para acertar con el tratamiento. Importante es por ello disponer no solo de kits qPCR, sino de técnicas que hacen uso del flujo lateral (LFD) que detecte tan solo marcadores de Aspergillus secretados en su fase invasiva.

Según dicen los entes franceses en su última comunicación, un posible algoritmo de trabajo sería hacer cultivo y qPCR de Aspergillus y Pneumocistis de muestras respiratorias y, solo en caso de positividad, realizar GM y β -D-glucano en suero y qPCR en sangre.

Finalmente, los estudios multicentro serán esenciales para una estimación precisa del riesgo.

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