Durante la actual situación de la COVID-19 (Coronavirus disease 2019) originada por el SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome CoronaVirus 2) los pacientes con patologías previas han sufrido de forma especial la infección por el patógeno. En particular, aquéllos con cáncer de pulmón han resultado afectados de forma más peligrosa si cabe, complicando el ya de por sí agresivo carácter de la enfermedad.

Dentro del paciente oncológico se ha observado que la mortalidad es especialmente significativa en aquéllos que padecen tumores pulmonares. Debido a la localización de dichos tumores y a que el sistema respiratorio es diana principal de la COVID, la práctica clínica se complica en todos los niveles. Estas complicaciones aumentan cuando entran en juego factores como la cirugía pulmonar o el tratamiento con inhibidores del control inmunitario de dichos pacientes.

Conociendo las necesidades especiales de estos pacientes, la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) ha elaborado unas recomendaciones para minimizar el impacto de la pandemia en los pacientes de riesgo, incluyendo diagnóstico, estadiaje y tratamiento.

¿Qué hemos aprendido observando 46.000 pacientes?

En un metaanálisis, publicado por Siempos et al1 a mediados de este año, se analizan 32 estudios que incluyen a más de 46.000 pacientes con COVID-19 (Figura 1). En los diferentes estudios, dichos pacientes fueron reclutados en Asia, Europa y Estados Unidos. Los resultados indican claramente como aquellos pacientes con cáncer muestran una mayor mortalidad que aquellos libres de esta patología (RR, 1.66; P<0.0001).

Igualmente, la tasa de admisión en Unidades de Cuidados Intensivos (UCI) también fue mayor en pacientes con cáncer (RR, 1.56; P>0.0001). Sorprendentemente, en el subgrupo de pacientes con cáncer de más de 65 años no se observa un incremento en la mortalidad cuando se compara con aquéllos sin la enfermedad. Este hecho reafirma la gravedad de la COVID en estos pacientes de edad avanzada donde la afección pulmonar por SARS-CoV-2 es suficiente para reducir la esperanza de vida de forma significativa.

Criterios de seleccion de estudios para el metaanalisis del cancer de pulmon en covid
Figura 1: Criterios de selección de estudios para el metaanálisis.

Es importante aclarar que, pese al consenso de que el paciente oncológico tiene un peor pronóstico, hay estudios individuales en los que no se ha demostrado esta observación. Una interesante teoría es que en los pacientes en situación de inmunodepresión no se desencadena la llamada tormenta de citoquina. Esta situación, además de no desencadenar un aumento de mortalidad, puede hacer que ciertos pacientes muestren mejores tasas de recurrencia y supervivencia.

Recomendaciones para pacientes oncológicos en la era del coronavirus

Desde mediados de 2020 ESMO propone una categorización de aquellos pacientes con cáncer de pulmón en tres niveles de prioridad. Dichas prioridades van desde el nivel 1 al 3, siendo el nivel 1 el de alta prioridad, el nivel 2 el de prioridad media y finalmente el 3 o de prioridad baja2.

Decidir si ofrecer el tratamiento contra el cáncer, posponerlo o incluso cancelarlo se ha convertido en un dilema para los oncólogos pulmonares. Los diferentes tratamientos requieren una valoración individual de cada paciente llevando al extremo la figura de la medicina personalizada.

Sabemos que la quimioterapia puede causar una supresión temporal del sistema inmune y que los tratamientos con inhibidores de tirosinas quinasas o la inmunoterapia pueden desencadenar cambios de carácter inflamatorio en el pulmón, empeorando los síntomas pulmonares en pacientes de COVID.

El oncólogo se enfrenta a estos cambios en su práctica diaria y debe sopesar los riesgos y enfrentarlos con la posibilidad de una muerte prematura de su paciente. La suspensión del tratamiento oncológico, por su parte, conlleva la progresión del tumor en una situación donde una pronta actuación es de vital importancia.

Las aproximaciones de ESMO incluyen cambios en diferentes aspectos de la práctica clínica que comienza con las visitas de los pacientes. En el caso de apoyo psicológico, por ejemplo, los pacientes de baja prioridad deberán realizar las visitas con carácter telemático, llegando la telemedicinaa este área.

Asimismo, los pacientes sin complicaciones posoperativas o con síntomas a los tratamientos deberán optar también por la telemedicina en la medida de lo posible.

La mision de ESMO es mantener los servicios esenciales y dedicar una atencion determinada paciente por paciente
Figura 2. La misión de ESMO es mantener los servicios esenciales y dedicar una atención determinada paciente por paciente.

En las categorías de imagen, cirugía y tratamientos en estadios tempranos, avanzados o metastáticos también se producen cambios.

Las áreas de investigación y de ensayos clínicos también se han visto afectadas debido al cambio de actividad durante la cuarentena. Hay una fuerte necesidad de que los pacientes en ensayos clínicos continúen con su protocolo de tratamientos minimizando las visitas innecesarias a los centros y de la forma más segura posible. Sin embargo, los ensayos clínicos investigando la situación de la COVID-19 son totalmente prioritarios siguiendo las necesidades clínicas actuales.

Inhibidores de los puntos de control inmunitario

En los últimos años los inhibidores de los puntos de control inmunitario han revolucionado el tratamiento y pronóstico de los pacientes oncológicos. Los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) son los principales beneficiarios de dicha terapia y actualmente el mayor reto radica en determinar la duración óptima del tratamiento para encontrar el equilibrio entre eficacia, toxicidad y coste. De especial relevancia es el estudio del uso de inhibidores de PD-1 y PD-L13.

Mecanismos de accion basicos de farmacos Anti-PD-1 y Anti-PD-L1 en cancer de pulmon
Figura 3: Mecanismos de acción básicos de fármacos Anti-PD-1 y Anti-PD-L1

Debido a la pandemia, ajustar la dosis de estos inhibidores se ha convertido en una tarea aún más delicada a la espera de la llegada de datos lo suficientemente robustos. Pese a la falta de resultados finales, algunos estudios ya ofrecen datos preliminares.

La iniciativa TERAVOLT4 tras obtener resultados para sus primeros 200 pacientes no identificó un aumento de la mortalidad de éstos como consecuencia del tratamiento con inhibidores de los puntos del control inmunitario. La recomendación de ESMO en este aspecto es doblar la dosis de los inhibidores mientras que se reduce la frecuencia de su administración5.

Otros ensayos clínicos como PePs2 y GOIRCT-2018 podrían usarse como referencia en la situación actual al incluir pacientes con estatus de rendimiento comprometido, situación que los pacientes de COVID comparten.

PePs2 demuestra que los resultados en el tratamiento son similares a aquéllos observados en KEYNOTE-001 en cuanto a toxicidad y beneficio terapéutico. En cuanto al ensayo GOIRC-2018, el beneficio de los pacientes dependía en todo caso de las comorbilidades y, claramente, los beneficios eran menores que en aquellos pacientes sin patologías adicionales.

En estos momentos los datos son muy limitados y de delicada interpretación y son necesarios más estudios como TERAVOLT para actuar de la mejor manera posible en situaciones similares a la presente.

Expresión de ACE2 en cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC).

SARS-CoV-2 infecta a la célula a través de su receptor ACE2. Estudios recientes han demostrado que pacientes con cáncer de pulmón tienen un mayor riesgo de padecer una infección por SARS-CoV-2 que los pacientes sin cáncer.

En un trabajo publicado en junio de 20206 se pone de manifiesto que la expresión de ACE2 está incrementada de forma aberrante en diferentes tumores. Los tumores de pulmón no microcítico son, de hecho, los más susceptibles al aumento de expresión de ACE2 incluyendo los subtipos de adenocarcinoma (LUAD) y los de células escamosas (LUSC), presentando una expresión elevada en comparación con tejidos considerados normales. El análisis de bases de datos como TCGA (The Cancer Genome Atlas) y GTEx (Genotype-Tissue Expression) demostraron, en efecto, una mayor expresión de ACE2 en ambos, en el adenocarcinoma de pulmón y en los tumores de células escamosas (Figura 4). El aumento en la expresión parece ser debido a un fenómeno de metilación del promotor de ACE2 para ambos tipos de tumores.

expresión de ACE2 en LUAD y LUSC es más elevada que en tejidos no tumorales en todos los estadios de la enfermedad
Figura 4. La expresión de ACE2 en LUAD y LUSC es más elevada que en tejidos no tumorales en todos los estadios de la enfermedad.

Pese a un claro aumento en la expresión, dicha valoración no se traduce directamente en términos de recurrencia y supervivencia global. De hecho, se obtienen resultados contradictorios. En los casos de adenocarcinoma pulmonar no se observa ningún impacto en la supervivencia libre de progresión, mientras que en los tumores de célula escamosa la sobreexpresión de ACE2 correlaciona con una recurrencia libre de progresión más favorable (Figura 5).

Supervivencia libre de enfermedad en LUAD y LUSC donde se observa una evolucion clinica más favorable en los tumores con sobreexpresion de ACE2 en LUSC
Figura 5. Supervivencia libre de enfermedad en LUAD y LUSC donde se observa una evolución clínica más favorable en los tumores con sobreexpresión de ACE2 en LUSC.

Los datos presentados ponen de manifiesto una relación compleja entre el SARS-CoV-2, su receptor ACE2 y la patología del cáncer de pulmón y sus diferentes variedades.

Como hemos podido ver, la necesidad de estudios con grandes números de muestras y pacientes es evidente. Pese a los pocos meses que llevamos en situación de caos, en la que todavía nos encontramos, la cantidad y calidad de los estudios generados es sorprendente y pone de manifiesto hasta dónde se puede llegar con una voluntad sincronizada.

En los próximos meses muchas más publicaciones de relevancia verán la luz y diferentes vacunas (Vacunas ARNm frente al SARS-CoV-2, un nuevo hito para la ciencia) entrarán en escena aumentando la complejidad de estos trabajos y, al mismo tiempo, mejorando la calidad de vida de los pacientes.

Referencias

1. Vassilis G., et al. Effect of Cancer on Clinical Outcomes of Patients With COVID-19: A Meta-Analysis of Patient Data. JCO Global Oncol 2020.

2. Passaro A., et al. ESMO Management and treatment adapted recommendations in the COVID-19 era: Lung cancer. BMJ 2020.

3. Friedlaender A., et al. Rethinking the Optimal Duration of Immune Checkpoint Inhibitors in Non-small Cell Lung Cancer Throughout the COVID-19 Pandemic. Frontiers in Oncology 2020.

4. Garassino M., et al. TERAVOLT (Thoracic cancERs international coVid 19 cOLlaboraTion): First results of a global collaboration to address the impact of COVID-19 in patients with thoracic malignancies. The American Association for Cancer Research 2020.

5. Banna G., et al. How we treat patients with lung cancer during the SARS-CoV-2 pandemic: primum non nocere. ESMO Open 2020.

6. Zhang H., et al. Expression of the SAR2-Cov-2 receptor ACE2 reveals the susceptibility of COVID-19 in non-small cell lung cancer. Journal of Cancer 2020.

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