El día 21 de Junio se celebrará el día mundial de la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA o ALS de sus siglas en inglés). Sorprende que, a pesar de la gravedad de esta enfermedad, así como de tantas otras enfermedades neurodegenerativas como la FTD (demencia fronto-temporal), Parkinson o Alzheimer sepamos tanto, y a la vez tan poco, de los mecanismos precisos, celulares y moleculares, implicados en las mismas.

21 de junio Día Mundial de la ELA (Esclerosis Lateral Amiotrófica). C9orf72 ELA

ELA y FTD se presentan con formas esporádicas o genéticas. El principal causante de ambas formas genéticas es la expansión (> 30 repeticiones) de un poli-hexanucleótido (G4C2)n en la región 3’ no codificante del gen conocido como C9orf72. Es tal el desconocimiento sobre la función fisiológica (e incluso patológica) de esta proteína que se sigue manteniendo su nomenclatura como “marco de lectura abierta 72 del cromosoma 9”.  Recientemente se ha propuesto que la proteína que codifica este gen es un GEF (Factor de intercambio de nucleótido de  guanina) que podría estar implicado en la regulación de endocitosis o autofagia, entre otros.

En los últimos años se han hecho grandes esfuerzos y avances en el conocimiento de los mecanismos patológicos que se activan por un elevado número de repeticiones del hexanucleótido en C9orf72, como muestra el gran número de publicaciones científicas. Estos son sólo algunos de ellos:

  • La expansión de G4C2 dan lugar a acumulaciones de RNA y riboproteínas en el núcleo celular, así como la expresión anormal (traducción independiente de codón ATG de inicio) de hasta 5 proteínas diferentes caracterizadas por repeticiones de dipéptidos de diferente composición. Son tan solo estas últimas los verdaderos agentes patológicos.
  • La gravedad de la enfermedad no parece estar relacionada tanto con el número de repeticiones de G4C2 sino con el tipo de dipéptido que se repite.
  • El orden de eventos en la cascada molecular parece haberse dilucidado en parte: los dipéptidos producen la acumulación citoplasmática de la proteína TDP-43, la cual se fosforila de modo anormal y agrega, conduciendo a la alteración del transporte proteico núcleo-citoplasma a través de la alteración del complejo de importinas. Esto genera un ciclo vicioso en el que más y más proteínas se acumulan y agregan en citoplasma.
  • El defecto en C9orf72 precede al defecto de TDP-43 en FTD. Tan solo en estados tardíos de la enfermedad TDP-43 se deslocaliza y agrega.
  • Recientemente se ha descubierto un tipo de encefalopatía por encima de los 80 años que no coincide con signos clínicos de FTD, ALS o Alzheimer existentes, que presenta esclerosis hipocampal y agregación de la proteína TDP-43. A esta nueva forma de encefalopatía, para la que se deberán realizar nuevas investigaciones con el objeto de buscar nuevos biomarcadores y tratamientos, se le ha dado el nombre de LATE (encefalopatía por TDP-43 límbico-predominante relacionada con edad). La implicación de posibles expansiones de G4C2 en C9orf72 en estos pacientes debería ser tenida en cuenta en base a los precedentes moleculares citados.

El diagnóstico genético de ALS o FTD como de cualquier otra enfermedad por expansión de polinucleótidos se realiza fundamentalmente mediante el análisis de fragmentos.

Información relativa al kit Amplidex PCR/CE C9orf72 kit de Asuragen