Desde que la pandemia del COVID azotó al mundo, los científicos han trabajado a destajo para poder combatir el virus. En este sentido, en un tiempo récord, laboratorios de diferentes partes del mundo han lanzado al mercado las ansiadas vacunas ARNm frente al SARS CoV-2. Sin embargo, siguen estudiándose otras terapias para detener la pandemia de Covid-19 y sus efectos.
Las terapias principales para este tipo de virus son los antivirales, que tratan de evitar que el virus se multiplique y los inmunomoduladores que ayudan al sistema inmunológico a combatir el virus o evitar que nuestro organismo reaccione de forma peligrosa y se produzca la llamada tormenta de citoquinas.
En lo que hace referencia a la búsqueda de antivirales, la revista Science publicaba hace pocas semanas los resultados de un estudio muy prometedor en el que se demuestra que la plitidepsina, conocida bajo el nombre comercial de Aplidin, podría ser altamente efectiva para combatir la infección por SARS-CoV-2.
Qué es la plitidepsina y cuál es su origen
Desde el punto de vista de su estructura química, la plitidepsina es un depsipéptido cíclico con una estructura química muy similar a la de la didemnina B. En cuanto a su actividad farmacológica, como todos los compuestos de la clase didemnina, la plitidepsina muestra actividades antitumoral, antiviral e inmunosupresora.
Aunque en la actualidad se obtiene por síntesis en el laboratorio, la plitidepsina se aisló inicialmente de un organismo marino, de la ascidia Aplidium albicans, un pequeño animal marítimo invertebrado que puede encontrarse en una bahía de las Islas Baleares. A simple vista puede parecer un vegetal, pero pertenece al reino animal, como las esponjas o los corales, y lo más curioso es que en este espécimen se podría hallar una cura para el COVID-19.
El origen de este animal se remonta varios siglos atrás. Aunque este organismo marino puede hallarse en varias zonas del mundo, se cree que tiene sus orígenes en las aguas del mar Caribe y que llegó al Mediterráneo pegado a los barcos que conectaban Europa con América.
Ya en 1988, un grupo de biólogos del Centre d’Estudis Avançats de Blanes (CEAB-CSIC) zarparon en el García del Cid, un buque de investigación oceanográfica del CSIC, para recoger organismos marinos de las Baleares y estudiarlos. Fue en el marco de esa expedición, cuando se encontraron, a 52 metros de profundidad, cerca de la isla de Ibiza, abundantes colonias de este pequeño organismo filtrador, la ascidia.
La especie Aplidium albicans ya había sido descrita y se sabía que era escasa en el planeta, pero jamás antes se había sabido que vivía en nuestro litoral y nunca se hubiese esperado que estos pequeños organismos, parecidos a una esponja, podrían ser útiles para combatir la pandemia de coronavirus.
Uso actual de la plitidepsina
La molécula plitidepsina se encuentra en fase de investigación para el tratamiento de tumores, principalmente para el mieloma múltiple, un tipo de cáncer que afecta a las células plasmáticas o plasmocitos. La plitidepsina se une específicamente al factor eEF1A2 y actúa sobre la función no canónica de esta proteína, lo que provoca la muerte de las células tumorales a través de la apoptosis, es decir, una muerte celular programada.
Actualmente, el uso de plitidepsina no está autorizado en Europa. Si en Australia donde está aprobado para el tratamiento del mieloma múltiple. Asimismo, se halla en fase de aprobación en Taiwán, Nueva Zelanda y Corea del Sur y ha recibido designación de fármaco huérfano por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y la Food and Drug Administration (FDA).
Mecanismo de acción de la plitidepsina
El target de plitidepsina es la proteína eEF1A2. La unión a esta proteína bloquea su propiedad pro oncogénica e impide el transporte de las proteínas mal secuenciadas al proteasoma para su destrucción. También se impide la activación del agresoma por parte de eEF1A2 y su destrucción en el lisosoma. Esto provoca un exceso de proteínas mal secuenciadas y la muerte celular por apoptosis. Otros tratamientos son complementarios a plitidepsina y bloquean el proteasoma o el cereblón que identifica las proteínas mal secuenciadas.
Respecto a su papel como antiviral en la infección por el SARS-CoV-2, la clave reside en su potencial para bloquear la proteína EF1A, presente en las células humanas y utilizada por el coronavirus para reproducirse e infectar otras células. Es decir, impide que el virus se replique en el cuerpo. Por lo tanto, la plitidepsina es un inhibidor extremadamente potente del SARS-CoV-2, cuya principal ventaja es que se dirige a una proteína de las células humanas y no a una proteína del virus, lo que se traduce en que el SARS-CoV-2 no podrá hacerse resistente frente al tratamiento mediante mutaciones y, por lo tanto, su acción antiviral será efectiva en todas las variantes del virus.
El artículo publicado en la revista Science describe los resultados de la investigación preclínica. En él se constata que la plitidepsina in vitro demuestra una fuerte potencia antiviral, en comparación con otros antivirales contra el SARS-CoV-2, con una toxicidad limitada. En dos modelos animales diferentes de infección por SARS-CoV-2 el ensayo también demostró la reducción de la replicación viral, lo que resultó en una disminución del 99 % de las cargas virales en el pulmón de estos animales.
Ensayos clínicos en humanos para el covid-19
Los ensayos clínicos constan de tres etapas, más una cuarta de revisión aplicable, solo cuando el fármaco tiene la aprobación de las agencias reguladoras.
En octubre pasado, ya se publicaron los resultados de la fase II en los que se constataban el objetivo primario de seguridad y el secundario de eficacia frente al COVID.
Recientemente se culminó el diseño de la siguiente etapa de investigación, la fase III de los ensayos clínicos, con un mayor número de pacientes y contándose con una colaboración muy estrecha de las autoridades sanitarias de España y Gran Bretaña fundamentalmente.
La MHRA (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency) de Reino Unido es la primera agencia reguladora que ya ha autorizado el inicio del ensayo clínico de fase III NEPTUNO con plitidepsina para el tratamiento de pacientes con COVID-19. El ensayo reclutará a más de 600 pacientes en alrededor de 70 centros de Reino Unido, otros países europeos y del resto del mundo, y en él se evaluará la eficacia de plitidepsina en comparación con el tratamiento convencional autorizado en cada país.
Referencias
- Science. Plitidepsin has potent preclinical efficacy against SARS-CoV-2 by targeting the host protein eEF1A.
- Vignuzzi, Kevan M. Shokat, Nevan J. Krogan and Adolfo García-Sastre Obernier, Marion Dejosez, María José Guillén, Alejandro Losada, Pablo Avilés, Michael Schotsaert, Thomas Zwaka, Marco Rathnasinghe, Lynda Coughlan, Carles Martinez-Romero, Jyoti Batra, Ajda Rojc, Mehdi Bouhaddou, Jacqueline M. Fabius, Kirsten Kris M. White, Romel Rosales, Soner Yildiz, Thomas Kehrer, Lisa Miorin, Elena Moreno, Sonia Jangra, Melissa B. Uccellini, Raveen published online January 25, 2021.
- Plitidepsin has potent preclinical efficacy against SARS-CoV-2 by targeting the host protein eEF1A | Science (sciencemag.org