El papel de la compatibilidad HLA en el trasplante hepático es ciertamente contradictorio, ya que los distintos grupos de estudio muestran resultados muy dispares. Además, el hígado es de por sí un órgano bastante bien aceptado, después de haber vencido la mayoría de los obstáculos quirúrgicos.E

Compatibilidad y riesgo de rechazo en trasplante hepático

Es conocido que este tipo de trasplante puede ser realizado con pruebas cruzadas positivas sin riesgo de rechazo hiperagudo, de hecho, los casos reportados de rechazo hiperagudo se deben a incompatibilidad de grupo sanguíneo. Si se apunta, en la bibliografía, el aumento del número de episodios de rechazo agudo y la disminución de la supervivencia del aloinjerto con el hecho de poseer anticuerpos citotóxicos frente al donante.

Los últimos datos apuntan a un efecto bastante deletéreo en el postrasplante inmediato en el trasplante de donante vivo.

En cuanto a la compatibilidad y supervivencia del injerto, hay grupos que apuntan un papel beneficioso de la compatibilidad HLA-A, -B y -DR, otros grupos no encuentran diferencias ni a favor ni en contra de la compatibilidad, mientras otros grupos informan de un papel negativo de la misma.

Wozniak y col. evaluó seis receptores pediátricos de trasplante de hígado compatibles con ABO diagnosticados con RMA. Tres de cuatro pacientes con datos disponibles de anticuerpos HLA previos al trasplante (LABScreen y FlowPRA) fueron positivos para anticuerpos HLA (3). Sin embargo, en otro estudio (n = 97), no se encontró asociación entre la disfunción del injerto a los 60 meses y los valores positivos de Luminex (4).

Además del ensayo Luminex, la presencia de anticuerpos HLA detectados con pruebas cruzadas de CDC sugirió un efecto nocivo en el resultado del trasplante de hígado y se asoció con una mayor incidencia de pérdida temprana del injerto y episodios de rechazo (5).

Compatibilidad HLA en el trasplante hepático

Con respecto a la hipótesis de un papel negativo de la compatibilidad, la explicación de este hecho se formuló con el nombre del “efecto dual”.  Propone que la compatibilidad HLA reduciría el rechazo celular agudo pero aumentaría otros mecanismos inmunológicos de daño del injerto mediado por linfocitos restringidos por HLA. Así, por ejemplo, se ha informado de recurrencia más severa de la enfermedad vírica o autoinmune al compartir antígenos HLA entre donante y receptor.

En este tipo de trasplante parecen jugar un papel importante las infecciones virales (CMV, HBV o HCV), ya que se han descrito determinadas asociaciones. Por ejemplo, se ha descrito una relación entre la presencia de infección viral, compatibilidad parcial en HLA Clase I y la aparición de rechazo agudo. Otros grupos correlacionan la presencia de CMV activo junto con compatibilidad en HLA-DR y el desarrollo de rechazo crónico, mientras otros grupos no encuentran esta asociación. También se ha informado de que el status genético HLA-DQ del receptor podría ser importante en el desencadenamiento de rechazo agudo.

También determinadas moléculas coestimuladoras y sHLA (HLA soluble) podrían jugar un papel en el desarrollo de rechazo agudo de hígado, así como la compatibilidad en el locus HLA-C, recientemente informado su papel en este tipo de trasplante, abriendo una vía de estudio a este gen tan poco estudiado en el trasplante de órganos en general (1).

El papel claro de los anticuerpos anti-HLA específicos del donante (DSA) se reconoce en la mayoría de los trasplantes con la única excepción del hígado.

Este es un órgano «inmunológicamente privilegiado» y es bien sabido que, por su tolerancia alogénica especial, los injertos de hígado generalmente se trasplantan con una prueba cruzada (PC) positiva, con incompatibilidad HLA total, e incluso con DSA, pareciendo relativamente resistente al RMA (7). Sin embargo, últimamente existe una renovación importante del interés por los anticuerpos anti-HLA y no-HLA en TH, siendo el HLA y la glutatión-S-transferasa T1 (GSTT1) los antígenos más relevantes, aunque también el receptor-angiotensina-tipo-1 (AT1R) parece estar implicado en fibrosis hepática.

Así, HLA-DSA (+) se han asociado con un mayor riesgo de rechazo crónico (RC) o rechazo agudo (RA) con ductopenia, fibrosis acelerada del injerto, complicaciones biliares, peor supervivencia e incluso con hepatitis autoinmune de novo, aunque las publicaciones son ciertamente contradictorias (8-9).

RMA, Rechazo Mediano por Anticuerpo

El RMA se produce en el TH generalmente debido a incompatibilidad AB0, aunque también a incompatibilidad HLA, asociándose con un mal pronóstico. Avances recientes en inmunoterapia de desensibilización del RMA en trasplante renal están comenzando a utilizarse en los receptores hepáticos. Castillo-Rama y col. utilizaron el ensayo Luminex® (LABScreen) en un estudio en el que se detectaron anticuerpos anti-HLA preformados en el 20,2% de 810 receptores de trasplante de hígado. Estos anticuerpos se asociaron con una supervivencia del injerto más corta dentro del primer año posterior al trasplante. Específicamente, el estudio encontró que los anticuerpos anti-HLA clase II detectados por Luminex jugaron un papel importante en la disminución de la supervivencia del injerto (2).

También existe la creencia clásica de que en trasplante hepatorrenal simultáneo, el hígado proporciona al injerto renal una resistencia total a DSA. Sin embargo, la literatura reciente ha descubierto también que esta resistencia podría ser incompleta, lo que hace que los pacientes con DSA clase II con intensidad media de fluorescencia (MFI) elevada, sean susceptibles a RAM renal y perdida del injerto.

Se han propuesto varias hipótesis de la resistencia del hígado al RMA que contemplan la presencia de una única circulación hepática microvascular sinusoidal, secreción de moléculas HLA solubles, formación de inmunocomplejos, fagocitosis de agregados de plaquetas y componentes del complemento por células de Kupffer (cKp), circulación dual arterial y portal del hígado, una fuente de complemento homologo, papel de Treg y la habilidad del hígado para regenerarse, entre otros. En contra, incrementa la susceptibilidad al daño por anticuerpos, tener un elevado nivel de sensibilización, presencia de anticuerpos IgG (especialmente fijadores de complemento y mediando ADCC citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo), injertos de tamaño reducido, inactivación o depleción de las cKp y anticuerpos dirigidos a antígenos de la célula endotelial.

HLA en el trasplante hepático. Arquitectura del higado y celulas inmunes residentes
Imagen 1: Arquitectura del hígado y células inmunes residentes.
 
A: Arquitectura del hígado y visión de la gran cantidad de células inmunitarias pasajeras que lo acompañan durante el trasplante que probablemente desempeñen un papel en su actividad inmunológica. Los antígenos de histocompatibilidad mayor de clase I (MHC) tienen alta expresión en los conductos biliares (c) y en menor grado en las células sinusoidales y endoteliales (g). Por el contrario, los antígenos del MHC de clase II se expresan principalmente en el endotelio capilar, las células sinusoidales y las células dendríticas (f). También se reconoce que los antígenos del MHC de la superficie celular no son estáticos y pueden cambiar en respuesta a la dinámica del hospedador y del aloinjerto, como la infección y el rechazo;
 
B: los trasplantes de hígado secretan antígenos MHC de clase I solubles que se unen y neutralizan los anticuerpos que circulan sistémicamente. Las células de Kupffer (d) también participan en la neutralización de anticuerpos. Como tal, se cree que los aloinjertos de hígado funcionan como sumideros para complejos inmunes circulantes. CE: célula endotelial; NK: Natural – Killer; MHC: complejo mayor de histocompatibilidad. (Abrol y col)

Dr. Muro (12) comenta que sI realmente pudiera existir un estado especial de tolerancia en TH para evitar la alorrespuesta lógica contra un órgano extraño, se basaría en cuatro causas principales:

  • Un desequilibrio de determinadas quimiocinas, citocinas y células inmunitarias puede producir tolerancia o respuesta al injerto. Diferentes artículos vinculan la evolución del TH con una desregulación en la producción de citoquinas por células inmunitarias, implicando sobre todo a IL-2, IL-17 e IFN-γ con RA. Otras citoquinas/quimioquinas posiblemente implicadas podrían ser IL-6, IL-10, TGF-β, IL-12, IL-18, PGE2, CCL3 o CCL9, entre otros. Por lo tanto, no es inverosímil que un equilibrio especial de citocinas pueda desempeñar un papel adicional en este estado especial de tolerancia. El problema siempre es decidir si este equilibrio/desequilibrio es causa o consecuencia del rechazo.
  • Es posible que la diferente expresión de moléculas coestimuladoras, moléculas solubles o receptores, también modifique este estado de tolerancia. Así, determinados receptores como CD28, CD95, CD95L, CTLA-4, CD80, CD86, KIR, moléculas solubles como sHLA-I, sHLA-G, sCD86, sCD95 o sCD95L, desempeñen un papel interesante en el rechazo hepático modulando la alorrespuesta postrasplante.
  • También es posible que los diferentes perfiles genéticos de moléculas inmunitarias de receptores o donantes hepáticos puedan determinar si un receptor será respondedor o tolerante, algo ya publicado con diferentes moléculas (CD80, CD86, DQB1, CCLA5, CTLA-4, CD95, CD95L o TGF-β, entre otros).
  • También es posible que los diferentes emparejamientos HLA o KIR entre receptor y donante puedan modificar la evolución. Así, algunos estudios relacionan la compatibilidad HLA e infecciones virales o el repertorio HLA-C/KIR con rechazo o supervivencia.
HLA en el trasplante hepático. Diseño celular e interacciones dentro del higado

Imagen 2: Diseño celular e interacciones dentro del hígado. El endotelio fenestrado del sinusoide permite el paso de moléculas grandes al espacio subendotelial de Dissé. La presentación de antígenos por las células endoteliales sinusoidales hepáticas (LSEC) a células T CD8 + naive conduce al desarrollo de linfocitos T citotóxicos (CTL) deficientes en citotoxicidad y una propensión a la muerte celular por apoptosis. La interacción entre LSEC y las células T CD4 + naive favorece la diferenciación hacia los fenotipos Th2 y los reguladores de las células T (Treg), y suprime la producción de citocinas por las células Th1.

Las células de Kupffer, junto con las LSEC, producen IL-10 y TGF-β que contribuyen al entorno tolerogénico dentro del hígado. Las células dendríticas hepáticas (DC) también secretan la citoquina inmunomoduladora IL-10 y juegan un papel importante en la inducción de tolerancia (Cheng y col.).

Respuesta humoral en TH

Es importante enfatizar que el trasplante hepatorrenal tiende a reducir los anticuerpos anti-HLA circulantes, al menos a corto plazo. El mecanismo no está claro, pero podría explicarse por los antígenos sHLA liberados por el hígado o por la capacidad del hígado para absorber o fijar aloanticuerpos sin sufrir una lesión irreversible. Los resultados son variables y podrían depender de la cantidad de células plasmáticas preexistentes. Esto no ocurre solo en esta combinación de riñón e hígado, sino también en trasplante doble de pulmón, doble de riñón, riñón/páncreas o riñón/pulmón.

En la actualidad, se hipotetiza que estos DSA (mayoritariamente HLA-clase I) se unen a las células endoteliales de la microvasculatura del tracto portal y la lesión isquémica del conducto biliar se produce debido a la irrigación arterial única. Esto es de particular importancia en las primeras etapas, ya que puede conducir a colestasis y retrasplante. Por lo tanto, los DSA circulantes podrían estimular la respuesta inmunológica al endotelio vascular y conducto biliar, pero el hígado puede neutralizar estos aloanticuerpos y escapar de posibles lesiones inmunológicas.

La incidencia publicada de RMA por DSA preexistentes en TH es relativamente baja, aunque la verdadera incidencia es desconocida. Con frecuencia, la mayoría de los DSA pretrasplante normalmente disminuyen o desaparecen del suero postrasplante.

Sin embargo, es imposible decir categóricamente que la presencia de DSA es una contraindicación para proceder con el TH, debido a la insuficiente evidencia en la literatura y a que hay muchos estudios negativos, incluso recientes. Dumortier y col., concluyeron que el rechazo meditado por DSA es probablemente un proceso raro pero bien reconocido en los receptores de trasplante hepático (13).

Con respecto a la situación en los trasplantes combinados con hígado, también se han descrito resultados más pobres en los injertos combinados de hígado y riñón trasplantados con DSA(+) de alto nivel de MFI.

La persistencia en postrasplante de HLA clase II DSA pretrasplante comporta riesgo de RMA en riñón, de rechazo hepático agudo y disminución de supervivencia.

No se ha informado si el mismo riesgo se aplica al hígado combinado con corazón o pulmón. En la literatura, los receptores sensibilizados, con un trasplante combinado de hígado tienen un progreso más óptimo que sin la protección especial del injerto, aunque la presencia de DSA de clase II pretrasplante y, especialmente, con fijación de C1q o C3d, representan mayor riesgo de RMA en fase temprana y peor supervivencia, y se recomienda seguimiento postrasplante. También, los receptores deberían ser monitorizados para identificar los DSA de novo, ya que, sobre todo los de clase II son un factor de riesgo independiente para peor evolución, asociación a depósitos de C4d en células endoteliales sinusoidales del aloinjerto, aumento de fibrosis, RC, cirrosis y fibrosis centrolobular y peor supervivencia (6, 10, 11).

Los autoanticuerpos no-HLA [ATR1 y ETAR (receptor de tipo A de endotelina-1)] y HLA-DSA preformados se asocian también con riesgo de pérdida de injerto y fibrosis, y el marcaje C4d en la célula endotelial sinusoidal se correlaciona con autoanticuerpos no-HLA. En particular, la hepatitis inmune de novo en trasplante se asocia con anticuerpos anti-GSTT1 y está relacionada con la expresión génica de GSST1 en los receptores (12).

En una publicación reciente, Legaz y col (13) muestran como la frecuencia del RA del grupo de pacientes +CDC-CM fue similar a la del grupo de –CDC-CM. Parecido resultado se obtuvo con la frecuencia el rechazo crónico, donde se comprobó que no era diferente de los pacientes trasplantados con –CDC-CM o con DSA pre-trasplante.

Este grupo también analizó la relación de los datos de CDC-CM y la presencia de DSA con el resultado de 810 trasplantes de hígado durante al menos 5 años. Curiosamente, la supervivencia del aloinjerto hepático fue significativamente menor en los receptores con CDC-CM de células T positivas en comparación con aquellos con CDC-CM negativo en todo el período de tiempo de estudio analizado posterior al trasplante hepático. Dado que sus datos mostraron que la mayoría de los receptores de hígado con + CDC-CM sufrían insuficiencia de aloinjerto dentro del primer año posterior al trasplante, se investigaron la presencia de DSA preformado como factor de riesgo para la pérdida del injerto.

Los resultados mostraron que la presencia de DSA preformado evaluada por CDC-CM de células T es el factor de riesgo más significativo para la pérdida del injerto, por lo que el grupo de estudio + CDC-CM mostró las tasas de supervivencia de injerto más bajas en el primer año después de trasplante (29.4% vs 72.3%, p <0.0001). Esta pérdida tuvo lugar principalmente durante los primeros 3 meses después del trasplante (34.6% vs 72.7%, p <0.00001), confirmando el papel principal que los anti-HLA DSA evaluados por T- CDC-CM.

Los autores de dicho artículo también estudiaron la correspondencia de los anticuerpos linfocitotóxicos DSA preformados detectados por la técnica CDC-CM con la obtenida mediante detección por fase solida – Luminex. La correspondencia de baja tasa de supervivencia por anticuerpos DSA fue fijada en el nivel de fluorescencia de MFI> 10.000.

En esta línea de sugerir que la presencia de anticuerpos anti-HLA DSA preformados en receptores de hígado puede estar asociada con un mayor grado de pérdida de injerto en receptores hay una serie de publicaciones (2,16,17,18), e incluso algunos autores, como Groh y col., han recomendado encarecidamente que se realicen pruebas de CDC-CM siempre realizado antes del re-trasplante de hígado (19).

Sin embargo, es aconsejable reconocer que la realización de CDC-CM puede llevar mucho tiempo y, por lo tanto, puede dificultar su implementación prospectiva en el laboratorio de histocompatibilidad durante el trasplante de hígado de guardia. Del mismo modo, aunque una comparación cruzada virtual podría ser beneficiosa, requeriría la tipificación del tejido HLA del donante retrasando el trasplante y aumentando el tiempo de isquemia. Estos puntos deben de ser estudiados con mayor profundidad.

Otras posibles pruebas adicionales (como, por ejemplo, la determinación de C1q-DSA) también deben contemplarse en futuros estudios futuros que podamos realizar, de manera similar a otros órganos estudiados (19-21).

Otro punto a tener en cuenta es el tipo de subclases de IgG con respecto al rechazo mediado por anticuerpos (ABMR). IgG1 e IgG3 han sido descritas como las inmunoglobulinas más representativas en DSA en pacientes con mala función del injerto, mientras pacientes con CR tenían una combinación de subclases de IgG, principalmente inmunoglobulina G2 and G4 (IgG2 and IgG4). Con mucho, los ABMR asociados a IgG1 e IgG3 se han relacionado con un fenotipo más agudo, presentación temprana, disfunción rápida del injerto, depósito positivo de C4d, y una pérdida temprana del injerto en comparación con pacientes con DSA de otras subclases de IgG o sin DSA [14,15].

Conclusión sobre los anticuerpos HLA en el trasplante hepático

Como conclusión general, se podría sugerir que la detección de anticuerpos antes del trasplante hepático podría ayudar a detectar pacientes con un mayor riesgo de pérdida de injerto hepático, una mejor evaluación de los receptores hepáticos o el establecimiento de regímenes inmunosupresores más apropiados e individualizados.

Bibliografía

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Bibliografía de imágenes

Imagen 1 – Nitin Abrol, Caroline C Jadlowiec, Timucin Taner; Revisiting the liver’s role in transplant alloimmunity

Imagen 2 – Elaine Y. Cheng , Paul I. Terasaki; Tolerogenic Mechanisms in Liver Transplantation

Abreviaturas HLA

HLA: Antígeno Leucocitario Humano.

RMA: Rechazo Mediado por Anticuerpo.

CMV: Citamegalovirus.

HBV: Virus de la hepatitis B.

HCV: Virus de la hepatitis C.

RA: Rechazo agudo.

RC: Rechazo Crónico.

TA: Trasplante hepático.

+CDC-CM: Prueba cruzada por citotoxicidad dependiente de complemento positiva.

-CDC-CM: Prueba cruzada por citotoxicidad dependiente de complemento negativa.

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Moléculas HLA de clase II: HLA-DP