El ADN circulante, o ADN libre, son moléculas de ADN de cadena doble o sencilla cuya longitud abarca desde menos de 500 hasta 21.000 pares de bases y se encuentra en la sangre, la orina y otros fluidos del cuerpo. Actualmente, la mayoría de los estudios se centran en su detección en  plasma, suero y también orina, debido a que son líquidos fácilmente accesibles que pueden obtenerse mediante un método poco invasivo. En condiciones fisiológicas normales los niveles de ADN circulante son bajos. Sin embargo, ciertas condiciones  patológicas como una masa tumoral, el ejercicio, la inflamación y en mujeres embarazadas estos niveles son mucho más elevados.

Según su origen podemos encontrar tres tipos de ADN circulante:

  • ADN circulante normal, formado por fragmentos de ADN degradados que provienen del proceso de apoptosis o necrosis de las células nucleadas normales del organismo, principalmente las células hematopoyéticas.
  • ADN circulante fetal que es el ADN proveniente del feto y que circula libremente en el torrente sanguíneo de la madre. Este ADN es de origen mayoritariamente placentario y se ha demostrado su presencia en etapas tempranas del desarrollo (a las 6 semanas de gestación) cuando aún no existe unión de la circulación feto-materna.
  • ADN circulante tumoral que se origina directamente desde el tumor o las células tumorales circulantes. El ADN tumoral circulante aumenta en cantidad conforme avanzan los estadios del cáncer y sus alteraciones moleculares permiten diferenciarlo del ADN circulante normal.

El análisis del ADN circulante es una técnica poco invasiva por lo que numerosos estudios se centran en sus aplicaciones clínicas.

Aplicaciones del ADN circulante fetal

El ADN libre fetal permite diagnosticar y estudiar diferentes mutaciones puntuales, sin la necesidad de realizar procedimientos invasivos que pongan en riesgo la salud de la madre o del niño. Este ADN comienza a estar presente en la sangre materna a partir de la sexta semana de embarazo. A pesar del alto grado de fragmentación, todo el genoma fetal se encuentra representado en el plasma materno. Esto implica que, a priori, cualquier defecto genético puede ser estudiado en el ADN libre fetal presente en la sangre materna.

En la actualidad a través del análisis del ADN circulante fetal se determina por ejemplo el sexo del feto, el factor RhD fetal cuando la madre es Rh-  con el fin de descartar la enfermedad hemolítica del recién nacido, enfermedades monogénicas, enfermedades de herencia dominante, enfermedades de herencia recesiva y estudio de aneuploidías fetales

Aplicaciones del ADN circulante normal

  • Biomarcador para el rechazo del trasplante de órganos sólidos. El ADN circulante normal puede ser utilizado para hacer un seguimiento de la evolución de un órgano tras su implantación en el paciente. Para ello partimos de la base de que un rechazo provocará una reacción inmune del receptor contra el órgano implantado, que llevará a una alta tasa de muerte en las células del órgano implantado. Como consecuencia de esta muerte celular se libera ADN al torrente sanguíneo. Para hacer el seguimiento se hace una cuantificación del ADN libre del injerto, permitiendo detectar episodios de rechazo en estadios tempranos, cuando otras técnicas de diagnóstico no son efectivas. Se trata de un método no invasivo que permite la monitorización a intervalos deseados para detectar rechazos en los primeros pasos y evitar un rechazo posterior total. Este biomarcador podría ser particularmente valioso para minimizar la inmunosupresión. En la actualidad, se están llevando a cabo estudios en hígado, corazón y riñón para establecer este seguimiento en las clínicas.
  • Monitorización del tratamiento del lupus eritematoso sistémico. El lupus eritematoso sistémico (LES) una enfermedad autoinmune crónica. Al igual que en otras enfermedades autoinmunes, estudios recientes han demostrado porcentajes elevados de ADN circulante en los pacientes con LES. También se ha observado una disminución del nivel de ADN circulante después de la terapia en aquellos pacientes que respondieron al tratamiento. Esto abre la posibilidad de que este ADN sea utilizado como marcador del seguimiento del tratamiento.
  • Pronóstico y monitorización de traumas. El ADN circulante es un posible marcador de muerte celular por lo que existe la posibilidad de usar las altas concentraciones de ADN libre que teóricamente resultan de las lesiones y muerte celular ocasionadas por algún trauma. Por ejemplo, se han estudiado concentraciones de ADN en la sangre de personas a las que se les diagnosticó infarto de miocardio, condición que se inicia con una falta de oxígeno y que si se prolonga resulta en necrosis. En ellos se observaron niveles más altos de ADN circulante que en las encontradas en personas sanas. Además, las concentraciones elevadas de ADN circulante pudieron relacionarse con la severidad de la lesión y el desarrollo de complicaciones post-traumáticas. Por tanto, el ADN circulante tiene el potencial clínico para ser utilizado en el pronóstico y supervisión de personas que han padecido algún tipo de lesión física.

Aplicaciones del ADN circulante tumoral

La biopsia líquida se basa en el análisis del ADN tumoral circulante en sangre. Respecto a la biopsia de tejido presenta grandes ventajas como la fácil obtención de la muestra, la reducción de costes, menor tiempo de procesamiento, posibilidad de estudios seriados a lo largo del proceso, posibilidad de mantener las muestras durante largos períodos de tiempo, posibilidad de estudiar la heterogeneidad tumoral, facilidad para la evaluación a la respuesta al tratamiento etc.

Por todo ello sus aplicaciones más relevantes son la detección temprana de cáncer, la detección de recurrencia en cáncer localizado, la predicción de la respuesta al tratamiento en cáncer metastásico, la identificación de mecanismos de resistencia en cánceres refractarios y la monitorización de la respuesta en cáncer metastásico.

En conclusión, todos los descubrimientos en relación con el ADN circulante y su posible relación con algunas patologías han originado y están originando un gran interés por parte de investigadores y clínicos. Su uso podrá ser muy pronto una imprescindible y poderosa herramienta tanto en oncología como en otras enfermedades.